Эритрон и его кинетика. Эритропоэз

Эритрон — одно из важнейших понятий в гематологии, впервые введенное Бойкоттом в 1913 г. для обозначения функциональной системы с высокоспециализированной газотранспортной функцией.

Считается, что эритрон как функциональная система формируется в ходе эволюции и в онтогенезе индивида под влиянием двух основных экологических факторов: гравитации и жизни в условиях относительно постоянной газовой среды с определенной концентрацией в ней кислорода.

Роль гравитации в состоянии системы крови хорошо иллюстрируется анемией космонавтов («адаптационный эритроцитопенический синдром невесомости»).

Анемия космонавтов, впервые обнаруженная у участников длительных космических полетов, характеризуется:
- снижением массы циркулирующих эритроцитов;
- одновременным уменьшением объема плазмы;
- уменьшением количества ретикулоцитов.

Кроме того, после длительных космических полетов возрастает количество куполообразных эритроцитов и эритроцитов в виде спущенного мяча.

Небольшое укорочение периода жизни эритроцитов (и легкое усиление гемолиза) связывают с метаболическими изменениями в эритроцитах, которые можно свести к следующим:
а) снижение интенсивности гликолиза;
б) снижение концентрации АТФ;
в) снижение концентрации 2,3- дифосфоглицерата.

Само же возникновение малокровия обусловлено как снижением эритропоэза в условиях невесомости, так и укорочением жизни эритроцитов.

В свою очередь, снижение уровня эритропоэза - результат ограничения его стимуляции вследствие уменьшения при отсутствии силы тяжести, во- первых — мышечной нагрузки, а во-вторых — общего потребления кислорода.

Эритрон — популяция, состоящая из всех эритроидных клеток организма, находящихся на любой из стадий своего жизненного пути. Следовательно, это совокупность следующих красных клеток:

- пролиферирующих;
- дифференцирующихся;
- созревающих (первые три категории представляют костно-мозговые предшественники);
- функционирующих (эритроциты периферической крови и депонированные);
- разрушающихся клеток эритроидного ряда.

Связи внутри эритрона как системы подразумевают все механизмы регуляции продукции и разрушения красных клеток. Главная функция эритрона — производство и поддержание на достаточном уровне общей массы эритроцитов, содержащих гемоглобин и обеспечивающих ткани кислородом. Компоненты эритрона как системы могут быть представлены следующим образом.

Эритрон включает клетки четырех классов гемопоэтического ряда (см. выше):
1) Родоначальные (III класс);
2) Пролиферирующие (IV класс);
3) Созревающие(У класс);
4) Функционирующие ( VI класс). Клетки последнего класса отличаются тем, что уже не синтезируют гемоглобин.

По своему функциональному расположению элементы эритрона могут быть:
- недепонированные (находящиеся в циркулирующей периферической крови);
- депонированные (находящиеся вне ОЦК).

Клетки 3-4 -го классов в норме локализуются в местах кроветворения, клетки 5-го класса (включая как эритроциты, так и ретикулоциты — в периферической крови).

Изначальным прародителем исключительно эритроцитов является унипотентная бурст-образующая единица костного мозга (БОЕ-Э или BFU-E, BFUe). Через 10—15 дней в культуре эта клетка дает большую по численности колонию распознаваемых красноклеточных предшественников.

Эритроцитарная бурст-образующая единица известна на менее и более зрелом этапе своей дифференцировки и отвечает на ряд регуляторных сигналов, в частности:
- высокие дозы эритропоэтина (см. ниже);
- действующие синергично с ними IL-3 и гранулоцитарно — моноцитарный колониестимулирующий фактор (GM-GSF).

Более зрелым предшественником является единица, образующая эритроидную колонию — КОЕ-Э, очень чувствительная к эритропоэтину даже при небольших его концентрациях. Она дает в культуре через 4-7 дней меньший по численности клон эритроидных клеток.

Эритропоэтин действует через рецепторы на поверхности эритроидных унипотентныхклеток-предшественни- ков, заставляя их превращаться в эритробласт — первую распознаваемую клетку красного ряда в костном мозге. В норме на протяжении 4 дней происходит 3-4 деления клетки, при этом образуется всё более зрелый эритробласт, ядро уменьшается, а в цитоплазме нарастает образование гемоглобина.

Клетки эритроидного ряда от эритробласта до ретикулоцита обладают специфическим поверхностным рецептором для железо-трансферринового комплекса, позволяющим включать достаточное количество железа для образования гемоглобина (см. т. 2, гл. 11). После последнего деления пикнотически измененное ядро вышнуровывается из клетки, а то, что остается, представляет собою ретикулоцит, который находится в костном мозге еще 2,5-3 дня, а затем уходит в кровоток.

Ретикулоцит, не имея ядра, продолжает синтез гемоглобина, так как содержит комплекс из рибосом и долгоживущих матричных РНК, снабжённых каждая задерживающим их деградацию полиадениловым хвостом. Этот комплекс — в классической литературе substantia reticulofila- mentosa — окрашивается суправитально 1,2% бриллиантовым крезиловым синим в голубовато-синий цвет (рис. 5, цветная вкладка), что позволяет распознавать и подсчитывать ретикулоциты в мазках крови.

Еще 24 ч пребывания в крови необходимы для того, чтобы из цитоплазмы ретикулоцита, практически, начисто исчезли рибосомы, полисомы, обрывки гранулярного эндоплазматического ретикулюма (ГЭР). После этого ретикулоцит становится зрелым эритроцитом, и гемоглобина более не синтезирует.

Важнейший практический вывод из этого заключается в том, что, несмотря на чуть больший диаметр клетки, абсолютное содержание гемоглобина в молодом созревающем ретикулоците меньше, чем в зрелом эритроците, а его форма предусматривает наличие большого центрального просветления (в мазках, окрашенных по Романовскому-Гимза, многие ретикулоциты выглядят как «кольцевидные» эритроциты или анулоциты, см. вкладку). Поэтому ретикулоцитоз не увеличивает, а снижает среднее содержание гемоглобина на один эритроцит и — уменьшает цветовой показатель (см. ниже).

Стволовые элементы и ядерные пролиферирующие эритроидные клетки составляют, таким образом, базу обновления эритрона, способную возмещать потери неделящихся эритроидных клеток.

Эритрон рассматривается в норме как устойчивая сбалансированная клеточная популяция с постоянным числом клеток в зонах обновления (Рябов, Василенко, 1985). Согласно концепции Гиблета (1956), эритрокинетика определяется соотношением темпов клеточной продукции и деструкции.

Для характеристики эритрона важно оценить ряд параметров эритропоэза. Простейшими способом оценки эритрокинеза является подсчет количества ретикулоцитов. Оценка количества ретикулоцитов — важный этап гематологического анализа состояния эритрона.

Ретикулоцитарный индекс представляет собой долю ретикулоцитов в расчёте на 1000 красных клеток периферической крови (промилле). Он может выражаться в процентах или как общее число ретикулоцитов в 1 мм³ крови. Продукция ретикулоцитов обеспечивает ретикулоцитарный индекс при нестимулированном состоянии кроветворения у здоровых европеоидов на уровне 0,2-1% (2-10 промилле).

У здоровых взрослых негроидов уровень гемолиза выше, а длительность жизни эритроцитов меньше, за счёт частого присутствия в их геноме аллелей, снижающих стойкость красных кровяных клеток. Однако, эти индивиды имеют нормальные величины эритрона и гемоглобина крови, так как ускоренный эритродиэрез уравновешивается более активным эритропоэзом. Ретикулоцитарный индекс у них в норме выше, чем у белых. В полиэтнических популяциях, в связи с этим, приняты нормы ретикулоцитарного индекса 5-15 промилле (0,5-1,5%). При стимуляции эритропоэза ретикулоцитарный индекс может возрастать до 10% и более.

Представление о продукции созревающих и зрелых эритроидных элементов дает скорость синтеза гемоглобина. Экспериментальная оценка скорости синтеза гемоглобина может производиться различными методами.

Наибольшее применение находит метод авторадиографии в различных модификациях. В исследованиях кинетики эритрона в организм вводится радиоактивная метка, включаемая в гемоглобин (⁵⁵Fe, ⁵⁹Fe,¹⁴ С — глицин, ³⁵S - метионин), а затем в различные сроки после введения осуществляется световая и электронная микроскопия мазков костного мозга и крови с регистрацией треков метки на препаратах с помощью чувствительной фотоэмульсии. Весьма информативен учет распределения меченого ⁵⁹Ретрансферрина, который после его введения в организм на 80% включается в эритроидные предшественники в костном мозге.

Через 4-6 дней, по данным Оливера и Ботуэлла (1960) меченое железо появляется в циркулирующих эритроцитах. Следовательно, средний срок, необходимый для превращения про- нормобласта в ретикулоцит, составляет примерно 5 суток. Это характерным образом совпадает с клиническими наблюдениями, которые гласят, что после массированной острой кровопотери ретикулоцитарный криз в периферической крови начинается с 4-5 суток. Процент метки, включившийся в циркулирующие эритроциты, отражает индекс эффективности или эффективность эритропоэза.