Аутоиммунные гемолитические анемии

Аутоиммунные гемолитические анемии (АГА) могут возникать, как и другие аутоаллергические болезни:
- вследствие обхода механизмов толерантности к эритроцитарным антигенам;
- из-за перекреста по секвенциальным детерминантам аутоантигенов и чужеродных, например, инфекционных антигенов;
- при понижении супрессорных и активации хелперских функций Т- лимфоцитов;

- при нарушении вето-эффекта в развитии Т-клеток;
- при поликлональной иммуностимуляции лимфоцитов;
- при появлении запрещенных клонов в ходе развития неопластических лимфоидных клеток.

Механизм цитотоксических аутоаллергических реакций служит главным звеном патогенеза АГА. Следует подчеркнуть, что Эр, подвергшиеся иммунопатологическому воздействию, могут погибать либо после опосредованного опсоническим действием антител и комплемента фагоцитоза (внесосудистый гемолиз в фагоцитирующих клетках), либо при непосредственном литическом действии конечных продуктов активации комплемента (смешанный гемолиз).

Рис. 13. Механизмы иммунозависимого гемолиза. Цифры 1-5 соответствуют обозначениям альтернативных механизмов в списке текста. Сокращения: К — комплемент, АГ—антиген, МФ — макрофаг, CR— рецептор комплемента 1-го типа, ИК — иммунный комплекс, Г — гаптен, X — химикат

Аутоантитела при АГА могут принадлежать к разным классам иммуноглобулинов, что влияет на их комплемент-связывающую и опсоническую активность, агглютинационные и гемолизиновые потенции.

Антиэритроцитарные Ig M — поливалентные и, следовательно — гемагглютинирующие иммуноглобулины. Они обладают и определённой комплементсвязывающей активностью, но наиболее выраженно стимулируют фагоцитоз, как опсонины.

IgM максимально активны в отношении связывания антигенов при низких температурах — 4-18°С. В связи с этим, они, в большинстве случаев, хотя и не всегда, характеризуются как «холодовыегемагглютпинины». Изредка, холодовые антитела к Эр могут принадлежать к lg G. В этом случае у них гемолизиновое действие преобладает над агглютининовым.

В классической иммунологической литературе по традиции применяется термин «полные антитела»V- то есть агглютинирующие Эр поливалентные (реже — бивалентные) иммуноглобулины.

Холодовые антителачасто относят к полным, т.к. они приводят к агглютинации. Обычно, атиэритроцитарные lg М способны при активации комплемента вызвать внутрисосудистый гемолиз, но часть Эр гемолизируется через опсонин-опосредованный фагоцитоз.

Полные холодовые агглютинины вызывают агглютинацию эритроцитов «in vivo» и «in vitro» при понижении местной температуры. На холоде происходит склеивание эритроцитов в участках тела с наиболее низкой температурой: в капиллярах пальцев рук и ног, мочек ушей, кончика носа. Вследствие окклюзии сосудов, ишемий и освобождения медиаторов воспаления может возникать синдром Рейно.

Наличие холодовых антиэритроцитарных аутоантител IgM, само по себе, ещё не означает автоматически присутствия АГА. Не аутоиммунитет как таковой, а лишь аутоаллергия — то есть сильный и плохо отрегулированный аутоиммунный ответ — вызывает болезнь.

Установлено, что до 20% В-клонов (С05-положителъныё) синтезируют низкоаффинные естественные ауто- IgM, распознающие ДНК, тироглобулин, гормоны, Fc-фрагменты, антигены эритроцитов и иные собственные эпитопы, родственные распространённым экзоантигенам. Эти нормальные аутоантитела кодируются генами зародышевой линии V_n3n5 и рассматриваются как рудименты древних, малоизбирательных способов первичного иммунного ответа. Аутоаллергия может быть результатом; усиления их экспрессии (КульбергД983; Шварц, 1986; Казали, Ноткинз, 1989).

Поэтому, практически, 100% здоровых людей, особенно, пожилых — имеет в низких титрах антиэритроцитарные холодовые IgM. Эти физиологические аутоантитела реагируют при 0°С и, в обычных условиях, не вызывают АГ А. Если же их титры растут и температурный оптимум начинает повышается до 30°С или выше, то может развиться гемолиз и АГА.

Антиэритроцитарные lg G, в большинстве своем, полностью активные при температуре тела +37°С, имеют малую агглютинирующую активность (или вообще не проявляют её). Они варьируют в своей способности фиксировать комплемент — от средней до очень высокой. В классической; иммунологии такие антитела характеризовались как «тепловые гемолизины». В традиционной терминологии имеется понятие «неполные (блокирующие) антитела», что обозначает бивалентные иммуноглобулины, чаще IgG, которые при взаимодействий со взвесью Эр в физрастворе не способны вызвать склеивание красных клеток.

В случае АГА под воздействием тепловых антител гемолиз обычно экстра-васкулярен (идёт в макрофагах).

Неполные тепловые антитела фиксируются на эритроцитах, не вызывая их агглютинации. Но при этом нарушается активность ферментов ПМ эритроцита и изменяется её проницаемость для ионов натрия, а значит — форма Эр. Макрофаги (имеющие СD₁₆-рецептор, рецепторы комплемента или реагирующие на изменение формы Эр) способны элиминировать такие клетки.

Тепловые антитела могут вызвать и интраваскулярный комплемент-зависимый гемолиз, но только когда они присутствуют в высоких титрах.

Антиэритроцитарные IgG возникают только при участии аутореактивных или перекрестно вовлечённых Т-хелперов. В связи с этим, они не наблюдаются у здоровых индивидов, в отличие от «физиологических» антиэритроцитарных IgM, а, практически, всегда знаменуют наличие аутоаллергии.

Антиэритроцитарные lg А обычно появляются по механизму ревматоидных факторов, взаимодействуют с Fc-фрагментами антиэритроцитарных lg G и/или lg М, и обладают низкой комплемент- связывающей активностью, слабо активируя гемолиз. Они относятся к тепловым по температурному максимуму своей активности и могут быть «полными» — то есть, вызывать агглютинацию взвеси Эр.

По этиологии, АГА могут быть первичными заболеваниями вследствие растормаживания аутореактивных механизмов и развития аутоаллергии. Однако, очень часто они осложняют какие-либо другие болезни и протекают как вторичные.

При этом, если АГА вторичны по отношению к гемобластозам, то антиэритроцитарные аутоантитела моноклональны. Если же провокатором аутоаллергии выступает инфекция или аутоаллергия к эритроцитарным антигенам наблюдается в структуре системных аутоиммунных заболеваний, — то аутоантитела к Эр политональны.

Здесь представлена классификация АГА по вышеназванным критериям, где это возможно — с указанием примерной оценочной частоты встречаемости по отношению ко всем АГА (табл. 6).

Аутоиммунные цитопении не всегда вызваны гемолизом зрелых эритроцитов. Стволовые и полустволовые кроветворные клетки, а также другие эритропоэтические предшественники, располагают поверхностными антигенами, которые утрачиваются при дальнейшей дифференцировке, и по этому могут быть объектом избирательной аутоиммунной атаки.