Что такое неиммунозависимые заболевания

ГА, при которых гемолиз не обусловлен первичным воздействием антител, выделяются в особую подгруппу. Сюда относятся случаи, вызванные физическими гемолизирующими воздействиями, химикатами-гемолизантами, биологическими факторами, разрушающими Эр.

Среди ГА, спровоцированных физическими факторами, большое значение имеют механические ГА. Встречаются и ГА, вызванные действием электромагнитных волн, включая ионизирующее излучение; тепловые воздействия; поле СВЧ.

Механические гемолитические анемии происходят в результате соударений Эр в кровотоке с сосудистой стенкой или различными препятствиями. Их причины разнообразны, а краткая характеристика представлена ниже в табл. 7.

Таб. 7. Механические гемолитические анемии (по Голдбергу/ Бунну, 1994)

Механическое повреждение может вызвать гемолиз в следующих ситуациях:
- эритроциты, проходят мелкие сосуды на поверхности костных выступов или в гемангиомах, либо подвергаются внешним соударениям при различных формах физической активности;
- когда эритроцит испытывает столкновение с сердечным клапаном или протезом клапана;
- когда частицы фибрина в микроциркуляции вызывают фрагментацию эритроцитов.

Особая форма механической ГА — маршевая ГА или маршевая гемоглобинурия.

У марафонцев, военнослужащих, мастеров спортивной ходьбы и всех тех, кто совершает длительные марши или забеги по твердой поверхности (грунту, асфальту) в обуви на тонкой подошве, иногда наблюдается гемоглобинемия и гемоглобинурия.

Внутрисосудистый гемолиз можно предотвратить, если вставить в обувь мягкие стельки или использовать специально сконструированную спортивную обувь. Интересно, что при нормальной форме свода стопы и неизбыточной массе тела бег босиком, даже на далёкие расстояния — не вызывает выраженной маршевой ГА, так как биомеханические свойства нижних конечностей человека более «продуманы» эволюцией, нежели характеристики обычной обуви. Именно так — без спортивной обуви — сержант императорской гвардии Эфиопии Абебе Бикила в 1960 году прибежал к золотой олимпийской медали в марафоне. Очевидцы рассказывают, что на 42-м километре своего выдающегося забега босоногий атлет обогнал римский трамвай!

В патогенезе некоторых механических ГА наблюдается внутрисердечный гемолиз. Практически, любые нарушения, значительно меняющие внутрисердечную гемодинамику, могут вызывать укорочение жизни эритроцитов. Гемолиз, связанный с фрагментацией эритроцитов, встречается приблизительно у 10% процентов больных с протезами клапанов сердца, особенно — в первые 3 месяца после установления клапана, до завершения образования на его поверхности фибринового слоя.

Травматический гемолиз встречается гораздо реже у больных, которым поставили свиные клапаны, по сравнению с теми, кто использует клапаны искусственного происхождения.

Гемолиз возникает при протезировании как аортального, так и митрального клапанов, но поскольку перепад давления при прохождении Эр через митральный клапан меньше, чем через аортальный, той гемолиз в первом случае выражен слабее. Клапанной ГА способствуют аритмии.

Умеренное укорочение жизни эритроцитов наблюдается у некоторых больных с сильно кальцифицированным собственным аортальным клапаном.

Клиника механической ГА представлена симптомами хронически усиленного интраваскулярного гемолиза. В тяжелых случаях уровень Hb может упасть до 50-70 г/л с ретикулоцитозом, фрагментированными эритроцитами — шистоцитами, сниженным гаптоглобином, повышенным уровнем ЛДГ в периферической крови, гемоглобинемией и гемоглобинурией.

Потеря железа, из-за гемоглобинурии и гемосидеринурии, может вызвать железодефицит.

Прямой тест. Кумбса изредка становится положительным, в силу вторичного возникновения IgG против неоантигенов повреждённых Эр. Осмотическая резистентность Эр может, в силу действия фактора отбора, несколько повышаться.

Частицы фибрина и микротромбы в сосудах микроциркуляторного русла также могут послужить, при соударении с ними Эр, причинными фактороми интраваскулярного гемолиза.

Это происходит, в частности, при трёх основных синдромах:

1. аномалиях сосудистой стенки, в частности, при злокачественной гипертензии и артериолосклерозе, в ходе отторжения аллотрансплантата почки, при гемангиомах, особенно — при гигантской кавернозной гемангиоме, захватывающей Эр и тромбоциты (сидром Казабоха — Мерритта — см. т.1, с. 250 и данный выпуск, гл. 4 ниже). При беременности в состоянии преэклампсии . и эклампсии имеет место поражение сосудов плаценты и почек, возможно, связанное с умеренным иммунологическим конфликтом между матерью и плодом по типу реакции «трансплантат против хозяина» — РТПХ.

В некоторых случаях ГА и нефропатия сочетаются с положительными печёночными пробами (синдром HELLP — от английской аббревиатуры слов «hemolytic anemia, elevated liver tests, low platelets»). При аденокарциномах молочной железы, лёгких, а особенно — желудка, наблюдаются микрометастазы под эндотелий сосудов лёгких, вызывающие тромбообразование и механическую ГА, часто — с тромбоцитопенией и тромбофилией (см. гл. 4 ниже).

2. при тромбогеморрагическом синдроме — см. т.1, с. 265-267 и гл. 4 ниже;

3. при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и гемолитико-уремическом синдроме — потенциально фатальных вариантах регионального тромбогеморрагического синдрома (ТГС) — см. также т. 1, с.255-256 и гл. 4 ниже. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)— известна в гепаринзависимой форме (парадоксально провоцируемой введением антикоагулянта гепарина) и в идиопатической форме (для которой конкретный провоцирующий агент не установлен).

Синдром гепаринзависимой тромботической тромбоцитопенической пурпуры прежде расценивался, как извращённая реакция на гепарин. Гепарин взаимодействует с тромбоцитарным фактором 4. У лиц с наклонностью к аутоиммунным процессам комплекс гепарина и фактора 4 на поверхности кровяных пластинок становится как неоантиген объектом иммунной атаки со стороны IgG, которые могут агрегировать тромбоциты, так как их Fab — фрагменты фиксируют пластинки с поверхностным неоантигеном, а Fc-фрагмент соединяется с тромбоцитарным иммуноглобулиновым рецептором другого тромбоцита.

Образуются артериальные конгломераты тромбоцитов, вызывающие микротромбоэмболию. Из-за потребления кровяных пластинок их содержание в крови снижается. Вследствие активации тромбоцитов иммунными комплексами замыкается порочный круг коагуляции и тромбообразования, и процесс делается всё более распространённым, охватывая, в основном, артериолы (особенно — терминальные), а также капилляры. В артериолах часто обнаруживаются микроаневризмы.

Сходная картина распространенного артериального тромбообразования и тромбоцитопения потребления наблюдаются при идиопатической тромботической тромбоцитопенической пурпуре, для которой провоцирующий агент неизвестен.

В некоторых случаях ТТП установлена провоцирующая роль вирусной инфекции эндотелиотропными возбудителями, а также этиологическое действие эндотелиотоксичных лекарств (митомицин С, циклоспорин, контрацептивы). Больные имеют аномальный комплекс фактора фон Виллебранда с антигемофильным глобулином, а кроме того — цитотоксические аутоантитела к эндотелиоцитам, вызывающие распространенную агглютинацию тромбоцитов и их фиксацию к артериальным и капиллярным микрососудам, чаще всего — мозга и почек. Это запускает внутрисосудистый гемолиз, наблюдаются появление гиалиновых сгустков и тромбов, содержащих кровяные пластинки и фибрин. Следуют постишемические неврологические и почечные нарушения, вторичная активация фибринолиза.

Форма данного заболевания с преобладанием поражения сосудов почечных клубочков описывается как гемолитико-уремический синдром (ГУС).

Своеобразие последнего нарушения заключается в том, что поражение почек является результатом как нарушения перфузии клубочков, так и токсического действия продуктов внутрисосудистого гемолиза на канальцы (Папаян, Жукова, 2001). Этиологическая специфика случаев, прогрессирующих в ГУС, связана с юным возрастом больных и провоцирующей ролью ШИгеллёзной инфекции и энтеропатогенной кишечной палочки 0₁₅₇—Н₇. Возможно, эндотоксины этих бактерий оказывают суперантигенное или иное аллергоидное действие, повреждающее эндотелиоциты.

Названные тромботические механические ГА могут интерпретироваться, как региональные формы ТГС-синдрома и, по существу, рассматриваются в качестве различных исходов одного процесса.

Описанные формы патологии встречаются во всех возрастных группах, но чаще бывают у молодых взрослых (ТТП), у детей и подростков (ГУС), особенно — женского пола.

Клиника тромботической тромбоцитопенической пурпуры включает проявления внутрисосудистого гемолиза, анемию с фрагментированными эритроцитами — шистоцитами, напоминающими каску или треуголку. Ядерные формы эритроцитов присутствуют в периферической крови, отмечается ретикулоцитоз.

Характерна тромбоцитопения различной степени тяжести (от 5 до 100 Г/л).

В сыворотке резко повышен уровень ЛДГ, что указывает на внутрисосудистый гемолиз. Возможна некоторая желтуха, наблюдаются петехии, но, обычно, они не столь выражены как при аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре(АТП).

Костный мозг больных имеет признаки эритроидной гиперплазии и возросшее количество мегакариоцитов.

Коагуляционные тесты (протромбиновое время, частичное тромбопластиповое время, концентрация фибриногена и уровень продуктов распада фибрина), как правило, нормальны.

Особенностью данной ГА служит то, что при ней нередко имеются проявления аутоиммунитета к нетканеспецифическим антигенам. Антиядерные антитела определяются примерно у 20% больных. У многих бывает лихорадка. Селезенка и печень, обычно, не пальпируются.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура у большинства больных длится от нескольких дней, до нескольких недель, но иногда может затягиваться на месяцы.

Если болезнь прогрессирует, вовлекаются мозг и почки, и их дисфункция составляет исключительную причину смерти у наиболее тяжёлых из подобных пациентов. Со стороны почек, вначале, наблюдаются протеинурия и умеренный подъем концентрации азота мочевины. Экскреция мочевины падает, по мере возникновения почечной недостаточности.

В острейших тяжелых случаях формируется олигоанурия и клиника ОПН. Неврологические симптомы встречаются у 90% тех больных, чья болезнь закончилась фатальным исходом (развитием ОПН): первоначально меняется состояние сознания — возникает его Спутанность, возможен бред.

Ишемия отдельных участков мозга может вызвать мозаичные очаговые симптомы. Появляются такие признаки, как: судорожные припадки, гемипарезы, афазия, дефекты поля зрения. Эти неврологические симптомы динамичны. Если синдром прогрессирует, возникает кома.

Вовлеченность сосудов миокарда в тромбообразование может спровоцировать острую аритмию, инфаркт миокарда и быть причиной внезапной сердечной смерти у подобных больных.

Для дифференциальной диагностики важно учесть сочетание ГА, наличия фрагментированных и ядросодержащих эритроцитов, тромбоцитопении потребления, лихорадки, неврологических нарушений и дисфункции почек. Этот симптомокомплекс патогномоничен для различных разновидностей ТТП.

Гемолиз эритроцитов может происходить в момент действия на ткани высоких температур, поля СВЧ и высокоинтенсивных ионизирующих излучений, а также при прохождении Эр через обожженные участки тела.

По этой причине симптомы усиления внутрисосудистого гемолиза наблюдаются в структуре ожоговой болезни.

Примером ГА, вызванных химическим гемолизом, могут служить отравления (фенилгидразином, соединениями мышьяка и компонентами ракетного топлива), сопровождаемые острым внутрисосудистым разрушением Эр.

ГА, вызванные биологическими агентами, представляют сборную подгруппу, куда входят, в частности, отравления ядами змей, содержащими компоненты фосфолипазного действия и активаторы тромбо-геморрагического синдрома. Особенно выраженный острый гемолиз может развиться при укусе кобры и гюрзы. Так как яд кобры активирует комплемент, при данной ГА гемолиз может быть частично комплементопосредован.

Сюда же относят ГА, вызваные инфекционными агентами, поражающими эритроциты (рис. 5, на цветной вкладке). Это, в частности, ГА при бабезиозе, бартонеллёзе, малярии. Из-за высокой поражённости белых крыс стадной разводки бартонеллёзом, удаление селезёнки у них провоцирует обострение этого паразитарного заболевания и гемолитический криз. Данная модель используется в экспериментальной патофизиологии для получения острой гемолитической анемий с характерной картиной крови — гипохромией, ретикулоцитозом, нормобластами в периферической гемоциркуляции.

Наиболее тяжёлая ГА биологического паразитарного происхождения формируется при малярии. По заражении спорозоитами, которые инъецирует в организм малярийный комар при укусе, эти формы паразита проникают в печень, где претерпевают шизогонию. Это соответствует инкубационному периоду болезни. Затем мерозоиты выходят в кровь й инфицируют Эр, где идёт эритроцитарная шизогония.

Периодически (при инфекции PL falciparum и PI. vivax — каждые 48 ч, а при инфекции PL malariae — каждые 72 ч) происходит массовый выход паразитов из Эр, что сопровождается острым внутрисосудистым гемолизом, реинфекцией новых Эр, освобождением ионов калия, медиаторов воспаления, в частности — пирогенов, а также лихорадкой. Эритроциты при малярии разрушаются с участием литических ферментов, а мощное антималярийное лекарство - гхлорохин — представляет собой лизосомальный блокатор.

Внутрисосудистый гемолиз ведет к гемоглобинурии, гемоглобинемии игемосидеринурии. Имеется желтуха и ГА. Формируется почечная недостаточность.

Поврежденные Эр и паразиты запускают иммунный ответ, и развивается иммунокомплексный процесс; так как клиренс ИК при повреждении Эр нарушается. Гемолиз и иммунокомплексный васкулит могут осложняться гломерулонефритом и микротромбозом сосудов головного мозга (церебральный синдром при малярии).

Поврежденные Эр фагоцитируются, что соответствует усилению экстраваскулярного гемолиза и сопровождается спленомегалией.

Все эти изменения полностью выражены только при поражении PL falciparum. При другой этиологии картина болезни может быть менее богата симптомами и сводится к периодической лихорадке и гемолизу.

Некоторые бактерии содержат фосфолипазы — гемолизины. Высокой гемолитической активностью отличаются клостридии, гемолитический стрептококк с его стрептолизином, некоторые штаммы стафилококка, энтерококка. При сепсисе или эндокардите, вызванном такими возбудителями, обычен неиммунозависимый гемолитический синдром. Следует учитывать, что гораздо более широкий круг инфекций может провоцировать иммунозависимые ГА и механические ГА за счет эндотелиотропного действия.