ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАКОКИНЕТИКА И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Характеристика транквилизаторов приведена в табл. 48.

Седативные транквилизаторы(ХЛОЗЕПИД, СИБАЗОН, АЛПРАЗОЛАМ, ФЕНАЗЕПАМ), обладая быстрым и надежным эффектом, создают наибольший душевный комфорт при тяжелом невротическом состоянии, однако снижают скорость и точность психических реакций, умственную работоспособность, тонкую координацию движений. Амнестическое действие седативных транквилизаторов, обусловленное снижением выделения вазопрессина, окситоцина и АКТГ, направлено на ослабление негативных воспоминаний, вызывающих тревогу и депрессию.

Дневные, или анксиоселективные транквилизаторы, стресспротекторы(МЕЗАПАМ, ТОФИ3ОПАМ, МЕБИКАР) оказывают противотревожное действие с активирующим компонентом, характеризуются слабым седативным, противосудорожным и миорелаксирующим влиянием. Они не нарушают умственную и психическую работоспособность, внимание, память, психомоторные реакции. Название анксиоселективные транквилизаторы подчеркивает избирательное влияние на синдромы страха и тревоги.

Транквилизатор нового типа, производное азопирона БУСПИРОН— агонист рецепторов серотонина 5-НТ_1А, не взаимодействует с ГАМК-бензодиазепиновым комплексом. При действии буспирона на серотониновые ауторецепторы снижается функциональная активность серотонинергических нейронов ядер шва и лимбической системы, что сопровождается противотревожным эффектом. Кроме того, буспирон проявляет свойства агониста-антагониста D₂-ауторецепторов дофаминергических нейронов и постсинаптических D₂-рецепторов. Такой эффект находит выражение в ускорении синтеза, освобождения и метаболического оборота дофамина в полосатом теле. Буспирон через неделю курсового применения снижает симптомы тревоги как психотического, так и невротического уровней, не оказывает седативное действие и не вызывает лекарственную зависимость. Является препаратом выбора при обсессивнокомпульсивных расстройствах.

Транквилизаторы хорошо всасываются при приеме внутрь, хотя их липофильность может отличаться в 50 раз. Участвуют в энтерогепатической циркуляции. Связь с белками крови составляет 70 — 99 %. Препараты создают в спинномозговой жидкости такую же концентрацию, как в крови, хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко. Биотрансформация бензодиазепиновых транквилизаторов сопровождается продукцией активных метаболитов с длительным периодом полуэлиминации.

Хлозепид, сибазон и пролекарство клоразепат подвергаются N-деметилированию. Их общий метаболит — нордазепам. Затем нордазепам медленно, в течение 40 — 50 ч, окисляется с образованием активного вещества оксазепама (используется как снотворное средство). Эстазолам окисляется в 3-гидроксипроизводное. Алпразолам присоединяет гидроксил к метильной группе в кольце триазола. На последнем этапе оксазепам, 3-гидроксиэстазолам, a-гидроксипроизводные, а также темазепам и лоразепам инактивируются в реакции глюкуронирования (см. схему).

Примечание. Жирным шрифтом выделены вещества, применяемые в качестве транквилизаторов и снотворных средств. Периоды полуэлиминации: К — короткий, Т_1/2< 6 ч, С — средний, Т_1/2= 6 — 24 ч, Д — длительный, Т_1/2> 24 ч.

Терапевтический эффект большинства транквилизаторов наступает через 2 — 4 ч после приема внутрь и введения в мышцы и продолжается различное время в зависимости от периода полуэлиминации.

Показания к назначению транквилизаторов следующие:

· ситуационные тревожные состояния (пугающая медицинская или стоматологическая процедура, болезнь в семье или другая трагедия);

· пограничные состояния (невроз, истерия, обсессии, фобии, ипохондрия, телесные сенсации типа анестезии или гиперестезии);

· психопатологические расстройства (паническая атака, агорафобия, посттравматический стресс);

· приступы сильной тревоги при шизофрении, деперсонализации, тревожно-депрессивном синдроме, назначении высоких доз антидепрессантов с психостимулирующим эффектом;

· терапевтические заболевания с психоэмоциональными нарушениями (стенокардия, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, язвенная болезнь, бронхиальная астма, климактерический синдром).

Таблица 48.Транквилизаторы

Седативные транквилизаторы нашли применение для терапии бессонницы, спастичности скелетных мышц, купирования эпилептического статуса и судорог другого происхождения, абстинентного синдрома, премедикации, потенцированного наркоза, атаралгезии. Дневные транквилизаторы используют при неврозе с явлениями тревоги, апатии и пониженной активности, а также при стрессе у здоровых людей.

Употребление транквилизаторов вышло из-под контроля врачей и приняло угрожающие размеры, мотивированные не столько медицинскими, сколько социальными причинами. Депрессия, утрата способности к физиологической адаптации, психологическая зависимость, бессонница, пристрастие — цена, которую платит человек за увлечение транквилизаторами. Препараты этой группы не относятся к средствам домашней аптечки и должны назначаться врачом по строгим показаниям с учетом анализа индивидуального психического статуса.

Длительный прием транквилизаторов, особенно седативной группы, сопровождается появлением побочных эффектов. Возникают утомляемость, сонливость, головокружение, головная боль, нарушение концентрации внимания и координации движений, мышечная слабость, антероградная амнезия, расстройство аккомодации, повышение внутриглазного давления, обструктивное апноэ во сне, снижение аппетита, тошнота, диарея, желтуха, половые дисфункции. Описана парадоксальная реакция на транквилизаторы — повышенная возбудимость, агрессия, бессонница, галлюцинации, тремор, амнезия. Она чаще регистрируется у людей пожилого возраста и лиц, страдающих алкоголизмом.

Многие транквилизаторы обладают тератогенным эффектом — вызывают расщелины губы, неба, угнетение дыхания и артериальную гипотензию у плода.

Транквилизаторы отличаются большой широтой терапевтического действия и подобно снотворным средствам группы бензодиазепина редко вызывают острое отравление с летальным исходом. Клиника и терапия острого отравления производными бензодиазепина описана в лекции 22.

При применении транквилизаторов в течение 6 мес. появляется серьезная опасность психической и физической зависимости, развивается привыкание. Наркомания характеризуется стремлением к приему не определенного средства, а любого препарата группы транквилизаторов, дозы транквилизатора не превосходят обычные терапевтические дозы, сохраняется возможность приема препарата «по необходимости», отсутствуют выраженные поведенческие и социальные последствия.

Зависимость от транквилизаторов чаще возникает у людей, у которых предстоящая отмена препарата вызывает опасения ухудшения состояния, страх приводит к появлению соматических симптомов тревоги, транквилизаторы представляются как единственный путь контроля вегетативного возбуждения, другие стратегии преодоления стресса отсутствуют, структура личности сфокусирована на телесных симптомах. В этой группе лиц отмена транквилизатора сопровождается абстинентным синдромом вследствие гипофункции ГАМК-ергической системы. В легких случаях его симптомы — раздражительность, тревога, психомоторное возбуждение, бессонница, кошмарные сновидения, головокружение, снижение аппетита. В тяжелых случаях, как правило, связанных с отменой средств короткого действия, возникают повышенная чувствительность к звукам и свету, бред, галлюцинации, паника, мышечное напряжение, тремор, судороги. Абстинентный синдром иногда трудно дифференцировать с возвратом невротического состояния. Транквилизаторы назначают короткими курсами по 7 — 10 дней, тем более, что тревога имеет волнообразное течение.

Транквилизаторы противопоказаны при миастении, глаукоме, дыхательной недостаточности, нарушениях дыхания во сне, беременности, грудном вскармливании, в детском возрасте. Тофизопам, кроме того, не применяют при психомоторном возбуждении, раздражительности, агрессивности.

Лекция 31

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Антидепрессанты улучшают патологически измененное настроение, возвращают интерес к жизни, активность и оптимизм у больных депрессией.

Депрессией страдает 4 — 5 % населения, риск заболевания в течение жизни составляет 15 — 20%. Только 20% больных депрессией получают медицинскую помощь, 2 % — нуждаются в госпитализации. Широко распространены маскированные и соматизированные формы депрессии, при которых преобладают соматические и вегетативные симптомы.

Депрессивная симптоматика возникает при маниакально-депрессивном психозе, шизофрении, нейроинфекциях, инволюционных расстройствах, тяжелой психической травме, вследствие неудач в семейной жизни и на службе, крушения жизненных надежд (фрустрация), непреодолимых трудностей. Депрессия характерна также для умственного переутомления, злоупотребления нейролептиками, транквилизаторами, хронического алкоголизма, тяжелых соматических заболеваний (сахарный диабет, другие эндокринные нарушения, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, злокачественная опухоль). Депрессия, развивающаяся непосредственно после инфаркта миокарда, увеличивает риск летального исхода в 3,5 раза.

Основным симптомом депрессии является немотивированная тоска. Она выражается по-разному — от чувства скуки и грусти до ангедонии (невозможность получать удовольствие), драматического ощущения безысходности, социального и психологического тупика. У больных появляется пессимизм в оценке своих способностей, возникают мысли о собственной неполноценности и никчемности, идея вины перед окружающими. Нередки суицидальные попытки.

Для астено-депрессивного синдрома характерны депрессия, апатия, инертность, ухудшение мыслительной деятельности, двигательная заторможенность. Тревожно-депрессивный синдром проявляется депрессией на фоне ворчливости, эмоциональной взрывчатости, злобы, страха, тревожного наплыва мыслей с опасениями различного содержания.

В патогенезе депрессии большое значение имеет десинхроноз — рассогласование биоритмов. В эмоциональных центрах лимбической системы и гипоталамуса снижается содержание моноаминов — серотонина и норадреналина.

Применение антидепрессантов в качестве препаратов выбора показано как при типичных вариантах депрессии, так и при маскированных и соматизированных депрессиях, а также при расстройствах, в структуре которых аффективная симптоматика не является доминирующей. Это в первую очередь тревожные, панические, обсессивно-компульсивные нарушения[16], фобии, нервная анорексия и булимия[17], посттравматический стресс, дефекты адаптации.

К сожалению, только 50 — 60 % пациентов удовлетворительно реагируют на стартовую терапию антидепрессантами. Несмотря на прием антидепрессантов, у 60 % больных возникают повторные эпизоды и рецидивы, у 17 % депрессия продолжается в течение всей жизни.

Открытие антидепрессантов произошло случайно. В 1951 г. при лечении туберкулеза новыми препаратами группы гидразидов изоникотиновой кислоты — изониазидом и его изопропильным аналогом ипрониазидом (ипразид) у больных улучшалось настроение гораздо раньше, чем исчезали симптомы основного заболевания. Испытание ипрониазида в психиатрической практике (1957 г.) показало аналогичное стимулирующее действие на пациентов с психической депрессией и астенией. В основе антидепрессивного эффекта ипрониазида лежит ингибирование моноаминоксидазы (МАО) головного мозга. Вскоре были созданы другие антидепрессанты — необратимые ингибиторы МАО (трансамин, индопан, ниаламид). В те же годы клиницисты открыли антидепрессивные свойства имипрамина, предложенного первоначально в качестве нейролептика.

Значительный вклад в создание антидепрессантов внесли отечественные фармакологи. Синтез оригинальных препаратов был начат еще в 1950-х гг., на заре эры психофармакологии. В Центре химии лекарственных средств ВНИХФИ акад. М.Д. Машковским и профессором Н.И. Андреевой были созданы индопан, азафен, инказан и пиразидол. В НИИ фармакологии АМН СССР (РАМН) акад. А. В. Вальдман предложил для медицинской практики обратимый ингибитор МАО бефол.

Сегодня антидепрессанты — один из наиболее быстро развивающихся классов лекарственных средств.

Антидепрессанты усиливают синаптическую нейропередачу. Они повышают количество моноаминов, нарушая их нейрональный захват в пресинаптические окончания или инактивацию под влиянием МАО. Атипичные антидепрессанты оказывают преимущественно прямое влияние на рецепторы. Улучшение настроения связывают с потенцированием эффектов серотонина и во вторую очередь — норадреналина.

Серотонин называют нейромедиатором «хорошего настроения», так как он регулирует импульсивные влечения, половое поведение и смену циклов сна, облегчает засыпание, снижает агрессивность, восприятие боли, ослабляет обсессию и фобию. Норадреналин участвует в поддержании бодрствования и необходим для формирования когнитивных адаптационных реакций. Серотонинергические и адренергические нейроны спинного мозга подавляют патологические телесные ощущения.

Характеристика антидепрессантов, их воздействие на синаптические процессы в ЦНС и клинические эффекты приведены в табл. 49 и 50.

Таблица 49. Антидепрессанты

Примечание. С — серотонин, НА — норадреналин, Д — дофамин; + — эффекты разной выраженности (1 — 3).

Таблица 50.Фармакологические свойства антидепрессантов и их возможные клинические эффекты