Синаптическая пластичность: пресинаптические и постсинаптические механизмы модуляции

Отдельные синаптические события — как возбуждающие, так и тормозные — часто воспринимаются как постоянные и воспроизводимые, однако в реальности постсинаптические потенциалы, следующие за пресинаптическим сигналом, демонстрируют значительную вариабельность. На эффективность, или силу конкретного синапса, влияют как пресинаптические, так и постсинаптические механизмы. Понимание этой изменчивости имеет критическое значение для объяснения нейрональной пластичности, процессов обучения и механизмов действия лекарственных препаратов. Вариабельность синаптической передачи лежит в основе адаптивных свойств нервной системы.

Пресинаптические механизмы регуляции. Пресинаптическое окончание не выделяет постоянное количество нейромедиатора при каждой активации. Одной из главных причин такой изменчивости является концентрация ионов Ca²⁺. Кальций, поступающий в терминаль во время предшествующих потенциалов действия, откачивается из клетки или временно изолируется во внутриклеточных органеллах. Если удаление Ca²⁺ не успевает за его поступлением (например, при высокочастотной стимуляции), концентрация Ca²⁺ в терминали возрастает, что приводит к усилению высвобождения нейромедиатора при последующей стимуляции. Следовательно, в постсинаптической мембране открывается больше ионных каналов, увеличивая амплитуду ВПСП (EPSP) или ТПСП (IPSP).

Высвобождение нейромедиаторов некоторыми пресинаптическими окончаниями также изменяется в результате активации мембранных рецепторов на самих этих окончаниях. Активация пресинаптических рецепторов влияет на приток Ca²⁺ и, соответственно, на количество синаптических везикул, высвобождающих нейромедиатор в щель. Эти пресинаптические рецепторы могут быть частью второго синаптического окончания, образуя аксоаксонический синапс, где терминаль аксона одного нейрона заканчивается на терминали аксона другого. Например, на рисунке 6.33 нейромедиатор, выделяемый нейроном A, связывается с рецепторами на окончании B, изменяя количество медиатора, высвобождаемого из B в ответ на потенциалы действия. Таким образом, нейрон A не влияет напрямую на нейрон C, но оказывает пресинаптическое воздействие на синапсы B-C, либо уменьшая высвобождение (пресинаптическое торможение), либо усиливая его (пресинаптическое облегчение).

Рисунок 6.33. Пресинаптический (аксоаксонический) синапс между окончаниями аксона А и аксона В. Клетка С является постсинаптической по отношению к клетке В.

Аксональные синапсы (как нейрон A на рис. 6.33) могут изменять концентрацию Ca²⁺ в окончании аксона B или даже влиять на синтез нейромедиаторов в нем. Механизмы действия этих синапсов разнообразны: рецепторы на окончании B могут быть ионотропными, быстро и непосредственно изменяющими мембранный потенциал окончания, или метаботропными, оказывающими более медленное и продолжительное влияние через вторичные мессенджеры. В любом случае, повышение Ca²⁺ в терминали B увеличивает количество везикул, высвобождающих нейромедиатор, тогда как снижение Ca²⁺ уменьшает высвобождение. Аксональные синапсы имеют решающее значение, поскольку они избирательно контролируют специфические входы, поступающие в постсинаптический нейрон C, особенно в процессах сенсорной модуляции, например в болевых путях (рассматривается в главе 7).

Некоторые пресинаптические рецепторы не связаны с аксоаксоническими синапсами. Вместо этого они активируются нейромедиаторами или другими химическими посредниками, выделяемыми соседними нейронами, глиальными клетками или даже самим окончанием аксона. В последнем случае эти рецепторы называются ауторецепторами (см. рис. 6.33) и обеспечивают контроль по принципу отрицательной обратной связи, обычно снижая дальнейшее высвобождение нейромедиатора. Таким образом, ауторецепторы позволяют нейрону регулировать собственную секрецию в ответ на изменение уровня активности, поддерживая гомеостаз синаптической передачи.

Постсинаптические механизмы модуляции. Постсинаптические механизмы также вносят вклад в изменчивость синаптической силы. Как описано в главе 5, для каждого нейромедиатора существует множество типов и подтипов рецепторов. Различные типы рецепторов работают через разные механизмы передачи сигнала и могут оказывать различное, иногда противоположное, влияние на постсинаптические мишени. Конкретный сигнальный путь может регулироваться несколькими нейромедиаторами, а разные системы вторичных посредников, воздействующие на один и тот же ионный канал, могут взаимодействовать между собой.

Количество рецепторов не является постоянным; оно варьируется за счет процессов повышающей и понижающей регуляции. Кроме того, способность рецептора реагировать на свой нейромедиатор может изменяться. В некоторых системах рецептор нормально отвечает при первом воздействии, но со временем перестает реагировать, несмотря на постоянное присутствие нейромедиатора — это явление называется десенсибилизацией рецептора. Данная десенсибилизация частично объясняет, почему у лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами, развивается толерантность к препаратам, повышающим активность определенных нейромедиаторов в мозге, что требует увеличения доз для достижения желаемого эффекта (см. главу 8).

Дополнительная сложность возникает, когда наряду с основным нейромедиатором высвобождается котрансмиттер (или несколько), воздействующий на постсинаптические и, возможно, пресинаптические рецепторы. Таким образом, даже в пределах одного синапса возможны огромные вариации передачи сигнала, обеспечивающие механизмы изменения синаптической силы в ответ на меняющиеся условия — ключевой аспект пластичности, о котором говорилось в начале данной главы. Эта мультикомпонентная регуляция позволяет нервной системе тонко настраивать свою активность.

Влияние наркотиков и болезней на синаптическую передачу. Большинство терапевтических, запрещенных и рекреационных наркотиков, воздействующих на нервную систему, изменяют синаптические механизмы и, следовательно, их силу. Лекарственные средства нарушают или стимулируют нормальные процессы, связанные с синтезом, хранением, высвобождением и рецепторной активацией нейромедиаторов. Синаптические механизмы, обозначенные на рисунке 6.34, являются мишенями для действия различных препаратов.

Рисунок 6.34. Схема химического синапса с указанием основных мишеней действия лекарственных средств: синтез нейромедиатора, упаковка в везикулы, высвобождение, связывание с постсинаптическими рецепторами, обратный захват и ферментативное разрушение.

Как было показано в главе 5, агонисты — это лиганды, которые связываются с рецептором и вызывают реакцию, сходную с нормальной активацией, тогда как антагонисты связываются, но не активируют рецептор, блокируя действие естественного нейромедиатора. Специфические агонисты и антагонисты могут воздействовать на рецепторы как пресинаптических, так и постсинаптических мембран, представляя собой мишени для многочисленных лекарственных препаратов и токсинов. Например, опиоиды действуют как агонисты на пресинаптические рецепторы, уменьшая высвобождение нейромедиаторов в болевых путях.

Заболевания также влияют на синаптические механизмы. Например, столбняк вызывается бактерией Clostridium tetani, которая продуцирует столбнячный токсин — протеазу, разрушающую SNARE-белки в пресинаптическом окончании, предотвращая слияние везикул и блокируя высвобождение нейромедиаторов. Столбнячный токсин специфически воздействует на тормозные нейроны в ЦНС, которые в норме подавляют активацию скелетных мышц. Следовательно, столбнячный токсин усиливает мышечное сокращение, вызывая ригидный (спастический) паралич. Напротив, токсины Clostridium botulinum (вызывающие ботулизм) также блокируют высвобождение нейромедиаторов, разрушая SNARE-белки, но при этом воздействуют на возбуждающие синапсы, которые активируют скелетные мышцы. Таким образом, ботулизм приводит к снижению мышечного сокращения, или вялому параличу. Низкие дозы одного из ботулинических токсинов (ботокса) используются в терапевтических целях при мимических морщинах, гипергидрозе, блефароспазме и других состояниях.

В таблице 6.5 обобщены многочисленные факторы, определяющие синаптическую силу, включая свойства пресинаптического высвобождения, типы рецепторов, модулирующие воздействия и патологические механизмы. В совокупности эти пресинаптические и постсинаптические вариации позволяют нервной системе динамично адаптироваться к изменяющимся условиям, но одновременно делают синапсы уязвимыми для фармакологических и патологических нарушений. Понимание этих механизмов открывает возможности для разработки новых лекарственных средств и терапевтических стратегий при неврологических и психических расстройствах.

Сведения об авторах и источниках:

Авторы: Эрик П. Видмайер, Бостонский университет, Хершел Рафф, Медицинский колледж Висконсина, Медицинский центр Авроры Сент-Люк, Кевин Т. Странг, Университет Висконсин-Мэдисон

Источник: Физиология человека: механизмы функционирования организма

Данные публикации будут полезны студентам биологических и медицинских специальностей, начинающим специалистам в области клеточной биологии, биофизики и физиологии, а также всем, кто интересуется основами мембранного транспорта и регуляции клеточного гомеостаза.