Особенности оценки фармакодинамики сердечно-сосудистых лекарственных средств в клинике

Фармакодинамика (ф-динамика) изучает биологическое и терапевтическое действие лекарственных средств.

Ф-динамика сердечно-сосудистых лекарственных средств (ССЛС) изучает специфическое (терапевтическое) действие лекарственных средств на сердечно-сосудистую систему, а также их неспецифическое действие.

Главные требования к клиническим методам оценки фармакодинамики лекарств. В связи с тем что фармакодинамические методы используют многократно у одного и того же больного как до, так и после введения лекарственного средства в течение длительного времени, врачу важно отобрать такие методы клинического и функционального исследования, которые обладают достаточно высокой чувствительностью, специфичностью и воспроизводимостью.

Под высокой чувствительностью метода понимают его способность выявлять большую часть истинно положительных ответов, т. е. тех отклонений от нормы, на которые пытаются воздействовать лекарственным средством. Например, метод велоэргометрии с регистрацией ЭКГ в отведении V₅ обладает более высокой чувствительностью в плане выявления ишемических изменений миокарда, чем при применении любых иных отведений.

Под высокой специфичностью понимают способность метода относительно редко давать ложноположительные результаты. Например, при велоэргометрии с использованием отведений по Нэбу можно при обследовании больных чаще получить изменения интервала S—Т по ишемическому типу. Однако подобного рода изменения недостаточно специфичны, так как нередко выявляются и у здоровых людей, поэтому однополюсные отведения по Вильсону следует признать более специфичными. При их регистрации во время велоэргометрии реже отмечаются ложноположительные изменения конечной части желудочного комплекса.

Воспроизводимость метода отображает стабильность характеристик, которые выявляют этим методом при повторных исследованиях в одинаковых условиях.

Фармакодинамические методы при их повторном применении должны быть безопасными для больного. Предпочтение отдают «некровавым» косвенным методам, однако иногда приходится прибегать и к прямым «кровавым» методам.

Необходимо стремиться к использованию стандартных методов и унифицированных критериев оценки, что повышает объективность информаций и позволяет сопоставить результаты, получаемые у одного и того же больного, до и после лечения, а также данные разных исследователей.

При проведении фармакодинамических исследований все результаты клинических и лабораторно-инструментальных методов исследования в динамике до и после приема препарата вносятся на специальные карты наблюдения за каждым больным.

Методы оценки специфического действия кардиологических средств, т. е. действия их на сердечно-сосудистую систему. Специфическое действие ССЛС сначала определяют при одноразовом введении различными способами и при разных дозах. Обычно начинают с в/в введения малой или средней дозы, затем увеличивают дозу и переходят на сравнительное исследование приема препарата внутрь (если есть обе лекарственные формы); в/в введение позволяет быстрее получить однородные результаты.

При приеме внутрь возможны существенные различия из-за разной биоусвояемости лекарства отдельными больными. Дальнейший этап — изучение ф-динамики препарата при повторных его введениях короткими курсами, а затем и длительно.

Для определения неспецифического действия кардиологических средств (на центральную нервную систему, печень, почки, легкие и кровь) наряду с обычным клиническим подходом используют соответствующие инструментально-лабораторные методы.

Взаимоотношение доза — эффект обычно не простое и может графически выражаться линейно, изогнутой вверх либо вниз кривой, сигмоидальной линией. Кривая доза — эффект применима к одному больному или отражает среднее взаимоотношение между дозой и эффектом лекарства. В последнем случае на ней можно отразить вариабельность для целой группы больных. Каждое лекарство обладает рядом свойств, в том числе желательных и нежелательных. Отношение доз лекарства, при которых вызывается нежелательный и желаемый эффект, называют терапевтическим индексом, или границей безопасности, или селективностью.

Механизмы действия лекарств. Большинство лекарств оказывает действие через ферменты, клеточные мембраны или другие специальные функциональные компоненты клетки. Именно после того как лекарство достигает клеточного уровня и вступает во взаимодействие с функциональными компонентами клетки, наступает собственно действие лекарства, возникает характерная для него серия биохимических и физиологических изменений (эффект лекарства).

Если действие лекарства связано с его химической структурой, то даже относительно малые изменения в молекуле могут привести к большим изменениям фармакологических свойств соединений. Вместе с тем соединения различного химического строения могут оказывать одинаковое фармакодинамическое действие.

Клеточная компонента, прямо вовлекаемая в начальное действие лекарств, называется рецептором. Химические группы, участвующие в связи лекарства с клеткой, называются рецепторными местами.

Вторичные рецепторы — белки плазмы и клеточные белки, ферменты, участвующие в биотрансформации и транспорте лекарства, которые связываются с лекарствами, но не вызывают фармакологического действия. Их также называют молчаливыми рецепторами, или местами хранения.

Агонисты—лекарства, которые, соединяясь с рецепторами, вызывают фармакодинамический эффект. Такие лекарства взаимодействуют с рецепторами обратимо, и окончательный эффект пропорционален количеству занятых рецепторов.

Антагонисты (блокаторы) — лекарства, которые, взаимодействуя с рецепторами, тормозят действие агониста.

Когда торможение эффекта агониста может быть преодолено путем увеличения концентрации антагониста, последний называют конкурентным (соревновательным). Действие его на рецептор обратимо. Неконкурентный (несоревновательный) антагонист предотвращает действие агониста благодаря необратимой связи с рецептором. Частичный агонист действует на рецептор как агонист, но вызывает эффект меньше максимального (см. также главу IV).

Факторы, количественно или качественно изменяющие эффект лекарств. Особенности индивидуальной фармакокинетики лекарства см. главу III.

Физиологические факторы. Возраст: дети часто более чувствительны к вызываемым лекарствами изменениям в водном, электролитном и кислотно-щелочном обмене; пожилые больные могут необычно реагировать на лекарства из-за нарушения распределения, инактивации и выведения лекарства вследствие возрастных анатомических и физиологических изменений в организме, а также частых сопутствующих заболеваний.

Пол: женщины, особенно в период беременности, могут быть более чувствительны к лекарствам.

Хронестезия или хронергия. Хронестезия — это циркадианные изменения в чувствительности биологических систем организма к лекарствам. Различают собственно циркадианные изменения чувствительности человека к лекарствам — в течение суток; циркатригентанные — в течение месяца, цирканнуальные — в течение года. Хронергия — ритмические изменения в биосистемных эффектах и отсюда в эффективности лекарств. Учет хронергии позволяет выбрать время приема препаратов, когда их желаемый эффект будет оптимальным, а риск нежелательных явлений — минимальным (например, гормональные препараты). Хронофармакология ССЛС пока мало известна.

Эффективность лекарственных средств зависит также от времени их приема в связи с приемом и характером пищи, факторов внешней среды, генетических факторов, влияющих на биоусвояемость и эффективность лекарств, лекарственного взаимодействия при сочетанном приеме нескольких лекарств (см. также главу XI), сопутствующих патологических состояний организма, в частности заболеваний печени, почек, желудочно-кишечного тракта; чувствительности организма больного к лекарству (см. главу I) и, наконец, приверженности больного назначаемому врачом лечению, т. е. соблюдения им рекомендуемой дозировки и частоты приема лекарств.

Синдром отмены и эффект последействия. Синдром отмены— развитие отрицательного фармакодинамического действия при резкой отмене лекарства после курсового лечения в течение нескольких недель или месяцев. Например, при внезапной отмене ß-адреноблокатора пропранолола возможно обострение ИБС вплоть до развития инфаркта миокарда; при резкой отмене клонидина (клофелина) у больных АГ повышается КД, причем в ряде случаев выше исходной АГ до лечения с рядом тяжелых субъективных ощущений.

Синдром последействия—развитие отрицательного фармакодинамического эффекта после первоначального положительного действия одной дозы препарата. Например, у ряда больных, у которых через 4 ч после приема 6,4 мг сустака наблюдается его положительное действие, в последующие 1—2 ч и более может развиться прямо противоположный отрицательный эффект.

Выявление у больного эффекта последействия обусловливает регулярное назначение препарата в течение суток с интервалом, не допускающим развитие этого феномена, например, в случае применения сустака—прием через каждые 4 ч по 6,4 мг либо назначение сустака однократно только перед значительной физической активностью, продолжающейся менее 4 ч. В обоих случаях можно таким образом избежать отрицательного эффекта последействия.