Антиадренергические неконкурентные средства

В миокарде и его проводящей системе предполагают наличие наряду с рецепторами, чувствительными к катехоламинам, также Х-рецепторы, чувствительные к глюкагону. Препараты рассматриваемой группы (амиодарон и новый препарат бензоилиндолизин) могут (Йапример, амиодарон) на 50% заблокировать активность обоих типов рецепторов, в то время как ß-адреноблокаторы блокируют действие только катехоламинов, оставляя интактной активность Х-рецептора. Механизм действия амиодарона объясняют антагонизмом в отношении стимулирующих эффектов катехоламинов как на а-, так и на ß-рецепторы.

Принципиальной особенностью препаратов этой группы является то, что они оказывают неконкурентное антиадренергическое действие, т: е. не вытесняются из рецепторов агонистом ß-адренорецепторов изопротеренолом при увеличении его концентрации. В отличие от них ß-адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами.

Амиодарон (Amiodaronum) (Ам.). Патентованные названия: кордарон (Cordaron), трангорекс. Химическое название: 2-бутил- 3 -бензофуранил-4-(2-д иэтиламиноэтокси)-3,5-д ийод фенил кетона гидрохлорид. Йодное производное бензофурана содержит 37,23% йода. Таблетки по 200 мг, ампулы по 150 мг (3 мл).

Ф-динамика. Ам. уменьшает работу сердца, однако сердечный выброс и сократимость миокарда существенно не изменяет. Одновременно он увеличивает коронарный кровоток путем уменьшения сопротивления в коронарных артериях. Урежает сердечные сокращения и вызывает преходящее снижение АД, обусловленное его периферическим сосудорасширяющим действием. Это приводит к уменьшению потребления кислорода миокардом.

Ам. не влияет на кровоснабжение печени, почек, селезенки, кишечника и конечностей. Вместе с тем увеличивает энергетические резервы миокарда путем увеличения содержания в нем креатинфосфата и гликогена. Влияние Ам. на проводимость и антиаритмический эффект—см. Антиаритмические средства.

Ам. может вызвать изменения на ЭКГ: уплощение и уширение зубца Т, который(может стать двугорбым; появление волны U или увеличение ее амплитуды; увеличение интервала ST. При неизменной ширине интервала QT такие изменения на ЭКГ, возможно, отражают насыщение миокарда Ам., не требуют отмены препарата и позволяют продолжать лечение на поддерживающих дозах. Латентный период (до начала эффекта) составляет в среднем 5—10 дней, иногда до 2 нед. Эффект Ам. зависит от индивидуальных особенностей ф-кинетики, величины нагрузочной и поддерживающей дозы. После отмены эффект Ам. сохраняется от 10 до 270 дней (в среднем 130 дней).

Ф-кинетика. После приема внутрь Ам. его биодоступность низкая. Метаболизм Ам. осуществляется в печени, при этом йод отщепляется от молекулы Ам. и выделяется с мочой в виде йодистых солей (6 мг за 24 ч после принятых 200 мг Ам.). Его фармакологически активный метаболит дезэтиламиодарон имеет большой объем распределения и низкий клиренс. Период полужизни Ам. (t_1/2

) равен в среднем 30 дням с индивидуальными колебаниями от 10 до 110 дней. Для достижения постоянной концентрации и максимального эффекта требуется время, равное 3 — 5 периодам ty2 — 90—150 дней беспрерывного лечения. Не ранее этого периода могут появиться и выраженные побочные реакции. Терапевтаческая концентрация Ам. в сыворотке крови составляет 1—2,5 мкг/мл, а в эритроцитах крови несколько ниже. У детей Ам. метаболизируется быстрее и его эффект наступает уже в течение 24 ч. Для полной элиминации Ам. требуется' время, равное 5 периодам t_1/2, т. е. 90—150 дней, если исходить из кинетики 1 порядка. Препарат, по-видимому, способен к кумуляции в тканях. Ам. выводится в основном через желудочно-кишечный тракт и очень мало—через почки.

В первые дни выводится небольшое количество Ам., что указывает на накопление его в миокарде и жировой ткани. Это связано с исключительной липофильносгью Ам., который накапливается, например, в жировой ткани в концентрациях и 300 раз выше, чем в сыворотке. Только через несколько дней при регулярном приеме препарата наступает постоянное эквивалентное принятой дозе выведение Ам.

Побочные явления встречаются очень редко в течение первых недель лечения даже при высоких дозах (до 2000 мг в день) и в большей степени, по-видимому, связаны с концентрацией и метаболизмом Ам. в эритроцитах. Ам. влияет на ф-кинетику других кардиологических препаратов.

Препарат повышает активность гепарина. При добавлении Ам. к дигоксину (Дг.) концентрация Дг. в плазме возрастает уже с первых суток в течение 6—7 дней почти в 2 раза. Это может привести, к угнетению синоатриальной (вплоть до остановки синусового узла) и атриовентрикулярной проводимости, токсическим явлениям со стороны ЦНС и желудочно-кишечного тракта. При этом не возникает желудочковой или предсердной экстрасистолии из-за антиаритмического эффекта Ам. Взаимодействие Am. с Дг. связано с замедлением Элиминации Дг. за счет снижения почечной канальцевой секреции, а также снижения экстраренальной элиминации. Дозу Дг. при присоединении Ам. следует уменьшить на половину.

Сочетание Ам. с хинидином, дизопирамидом, мекситилом, априндином, прокаинамидом (новокаинамидом) может привести к повьппению их концентрации в крови, сначала к удлинению интервала QT уже на 2-й день, а затем к особой двунаправленно-веретенообразной (сначала с постепенно нарастающей, затем постепенно уменьшающейся амплитудой комплексов) желудочковой тахикардии (torsade de pointes — пируэт) и в тяжелых случаях — к внезапной потери сознания.

Сочетание Ам. с ß-адреноблокатораэди и антагонистами кальция (верапамилом, дилтиаземом) приводит к замедлению частоты синусовых импульсов или усугубляет атриовентрикулярную (А — В) блокаду у больных с синусовой брадикардией, при синдроме слабости синусового узла и частичном А — В-блоке. Описаны случаи фибрилляции желудочков и внезапной остановки сердца после дачи 2 таблеток пропранолола больным, получавшим Ам., что потребовало в/в инфузии изопротеренола и электрической дефибрилляции. Ам. следует осторожно сочетать с анестетиками из-за опасности развития гипотензии и резистентной к атропину брадикардии, например во время операции.

Применение. Начинают с ударной дозы 200 мг 3 раза в день после еды в течение 5 дней, затем по 200 мг 2 раза в день. Далее через 2 нед от начала лечения переходят на поддерживающую дозу 200 мг в день, причем еженедельно 5 дней приема и 2 дня перерыв. При необходимости можно назначать ежедневно длительно по 200—400 мг в день под контролем, в частности ЭКГ и рентгеноскопии грудной клетки, не реже 1 раз в 3 мес. (из-за опасности токсического поражения легких—интерстициальных, альвеолярных инфильтратов, утолщения плевры).

Показания. Стенокардия напряжения, различные аритмии.

Противопоказания. Брадикардия, нарушения синоаурикулярной, атриовентрикулярной проводимости и проводимости в предсердно-желудочковом пучке, бронхиальная астма, гипотиреоидизм, беременность, коллапс. Следует осторожно применять в возрасте старше 70 лет, при остром инфаркте миокарда, осложненном левожелудочковой недостаточностью (возрастает давление в легочной артерии, венозное давление, удлиняется интервал QT при дозе 5 мг/кг и выше).