Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК

Хотя в зрелом эритроците нет ДНК, без нормального метаболизма нуклеиновых кислот невозможна пролиферация эритроидных клеток и поддержание численности эритрона.

Мегалобластические анемии (МА) — широко используемый, хотя и неточный термин, которым обозначают группу расстройств, имеющих общий шаблон морфологических и функциональных признаков в крови и в костном мозге, а также, зачастую - и в других тканях. Считается, что эти изменения является результатом нарушения синтеза ДНК.

Сам термин семантически некорректен, т.к. употребление прилагательного «мегалобластический» и существительного «мегал облает» приобрело различный смысл. Определение «мегалобластический» означает аномальный шаблон морфологических изменений в любой клеточной линии костного мозга. Антоним для этого определения — «нормобластический». Поэтому говорят о мегалобластическом эритропоэзе, гранулопоэзе, либо тромбоцитопоэзе.

В отличие от определения «мегалобластический», существительное «мегалобласт» относится только к клеткам эритроидного ряда и неприложимо к иным клеточным элементам.

Ещё Эрлих в 1880 г. дал название «мегалобласт» анормальному эритроидному предшественнику, найденному им при пернициозной анемии. Считалось, что такие клетки принадлежат к популяции или линии, отличной от нормальных эритроидных предшественников. Позже были выявлены клетки мегалобластической серии: промегалобласт, базофильный мегалобласт, полихроматофильный мегалобласт и ортохроматофильный мегалобласт — «параллельные» соответствующим клеткам нормобластического пути.

Другие авторы рассматривали мегалобласт как раннюю стадию созревания в ходе нормального эритропоэза, помещая его в линию между примитивной эндотелиальной клеткой и эритробластом.

Работы авторов конца XX столетия не согласуются ни с той, ни с другой школами. Они рассматривают мегалобласты не как клеггїочную линию или клон с наследуемыми дочерними клетками свойствами, а как функционально и морфологически анормальные нормобластпы. Эта точка зрения основана на том, что мегалобласты способны быстро превращаться в нормобласты in vivo и, более того — живые нормобласты можно превратить в мегалобласты in vitro.

Следует иметь в виду, что неквалифицированное применение термина «мегалобласт» относит его к любой стадии созревания мегалобластического эритроидного ряда. Строго же говоря, мегалобластом можно называть только ядерную клетку. Для безъядерной аналогичной клетки уместнее термин «мегалоцит».

Мегалобласт характеризуется следующими особенностями:
- содержит существенно увеличенное количество РНК и нормальное или слегка увеличенное содержание ДНК в расчете на клетку;
- меченый тимидйн включается в ДНК мегалобластов, что свидетельствует о синтезе ДНК в ядрах мегалобластов, и мегалобласт, таким образом, представляется клеткой в состоянии несбалансированного роста вследствие нарушенного синтеза одного или более дезоксирибонуклеотидов. В условиях модели несбалансированного роста репликация ДНК и деление клетки блокированы, тогда как цитоплазматические синтезы протекают нормально: отношение РНК/ДНК возрастает. Пролонгирование несбалансированного роста приводит к утрате способности к митозу и в конце концов, к гибели клетки.

Принимается, что в мегалобластическом костном мозге степень нарушения синтеза ДНК варьирует от клетки к клетке, изменяясь от незначительного торможения, до полного угнетения - у разных клонов клеток. Мегалобластические изменения у эритроидных клеток при прочих равных условиях развиваются активнее, чем среди предшественников гранулоцитов.

МА встречаются, преимущественно, у пожилых европеоидов. Среди европейцев в возрасте после 60 лет пораженность достигает 1%. Гораздо реже бывают М А у представителей других рас и у молодых людей, если только пациенты не принадлежат к какой-либо группе риска.

Основные клинические признаки МА, прежде всего, отражают гипоксический и общеанемический синдромы: слабость, сердцебиение, утомляемость, рассеянность, бледность, одышка. Отмечается субъиктеричность склер и даже желтушность кожи, что наводит на мысль об усиленном гемолизе.

Картина крови при М А очень характерна (см. цветную вкладку, рис. 5 и 23-6а). Она включает такие признаки, как:
- выраженный анизоцитоз и пошилоцитоз, в тяжелых случаях — тельца Жолли, кольца Кабо (см. выше);
- анемию, как правило - гиперхромного характера. ЦП выше нормы, наиболее часто, в пределах 1,1-1,5. Описаны случаи тяжелой М А с ЦП выше 2. Но, как говорилось ранее, ЦП не может быть сколь угодно большим и на практике мегалоциты с содержанием Нв, повышенным более, чем в 2,2-2,3 раза никогда не встречаются, очевидно, в силу их разрушения;

- макроцитоз, причём макроовалоциты (мегалоциты) достигают 1214 мкм в диаметре. Мегалобластные анемии всегда макроцитарны;

Обратное утверждение, однако, несправедливо. Иногда у пациентов отмечается макроцитоз, не связанный с нарушениями синтеза ДНК — то есть, не мегалобластический. При немегалоблас- тическом макроцитозе нет мегалобл астов и других изменений крови, свойственных МА. Мегалобластический макроцитоз отличается тенденцией к овалоцитозу. Наиболее значимые причины немегалобластического макроцитоза — нарушения липидного обмена, особенно — при алкогольной гепатопатии, а также гипотиреоз. Следовательно, для подтверждения диагноза М А макроцитоз и гиперхромия важны, но не достаточны.

- РцИ не увеличен, а часто количество ретикулоцитов меньше, чем в норме (гипорегенераторное или арегенераторное состояние);

- гематокрит низкий, причём в тяжёлых случаях, при его падении ниже 20%, в крови появляются ядросодержащие клетки, обнаруживающие признаки типичных мегалобластов. В этом случае диагноз МА может быть поставлен по мазку крови;

многие нейтрофилы имеют 5, а в отдельных случаях до 16 сегментов (в норме 3-4). Гиперсегментированные нейтрофилы—ранний признак мегалобластоза: при МА более 5 процентов нейтрофилов имеют 5 и более сегментов. По Эмерсону (2000), наличие в мазке даже одного нейтрофилас 6 и более сегментами ядра— верный признак МА.

В этом случае гиперсегментированные нейтрофилы (макрополициты) — результат аномалии в делении ядер. Один хромосомный набор соответствует одному сегменту. Поэтому подобные клетки полиплоидны. Считается, что при МА их не следует расценивать, как стареющие, тем более, что они не экспрессируют антиген стареющих клеток;

- хромосомы при МА удлинены или сломаны, причём признаки эти исчезают после применения специфической терапии, как и мегалобластоз. Костный мозг больных М А характеризуется следующими особенностями;

Аспират костного мозга богат клетками и часто гиперпластичен. Отмечаются следующие аномалии клеток аспирата:
- мегалобластические Изменения предшественников Эр;
- мегалобластические изменения предшественников гранулоцитов;
- мегалобластические изменения предшественников тромбоцитов;

- отношение миелоидных предшественников к эритроидным падает до 1:1. Типичная клетка в картине костного мозга при МА — промегалобласт, среди них присутствует большое количество митотически делящихся элементов;
- неутилизированное железо появляется в виде плотных гранул в везикулах, окруженных мембраной;
- мононуклеарные фагоциты активно поглощают и перерабатывают мегалобластические клетки различного возраста.

В плазме и сыворотке крови при типичных МА нарушается ряд биохимических параметров
- уровни билирубина несколько повышены;
- концентрация железа несколько повышена;
- активность фермента мураминидазы повышена.

Цитокинетика эритрона при М А изменена. Эритроцитокинетика связана с двумя патофизиологическими аномалиями:
- увеличенной степенью неэффективного эритропоэза (см. выше);
- умеренным гемолизом циркулирующих эритроцитов. Длительность жизни эритроцита при МА укорочена на 1/2-1/3.

На возрастание доли неэффективного эритропоэза указывают многие признаки, в том числе:
- повышение числа эритроидных предшественников в костном мозге и их отношения к образующимся Эр;
- возрастание кругооборота железа плазмы в 3-5 раз при нормальном поглощении железа Эр;

- снижение уровня возврата меченого железа плазмы в эритроциты периферической крови;
- непрямыми доказательствами деструкции мегалобластов в костном мозге являются высокие уровни ЛДГ эритроцитарного типа в плазме, что почти точно отражает интрамедуллярную деструкцию эритроидных клеток, содержащих в цитоплазме большие, чем в норме, количества ЛДГ;

- выраженное возрастание включения так называемой «ранней метки» из эритроцитов - в билирубин, что связано с разрушением циркулирующих Эр;
- возросшие потери кобальта;
- легкость, с которой мегалобласты; аутогемолизируются in vitro по сравнению с нормобластами
- морфологические данные о том, что при МА макрофаги костного мозга активно разрушают эритроидные предшественники.

Лейкокинетика при М А также отличается от нормы. Повышенные уровни мураминидазы отражают возросший кругооборот гранулоцитов. Дефект обмена ДНК приводит к неэффективному лейкопоэзу: морфологически имеет место аномальный лейкопоэз в костном мозге. Там обнаруживаются дезинтегрирующиеся гигантские метамиелоциты — вероятный источник повышения уровней сывороточной мураминидазы.

Тромбоцитокинетика при МА ненормальна. У больных М А имеет место неэффективный тромбоцитопоэз. В костном мозге масса мегакариоцитов может быть увеличена в 4 раза, но продукция тромбоцитов снижена (уровень производства тромбоцитов падает до 10% от нормального). Соотношение предшественников и зрелых кровяных пластинок увеличено.

Изменения синтеза ДНК при большинстве МА носят общеметаболический, системный характер. Поэтому клетки с мегалобластическими свойствами обнаруживаются у подобных больных и в других органах и тканях, например, в слизистой оболочке кишечника.

Этиология и патогенез этих гиповитаминозов подверглись детальному рассмотрению во втором томе данного руководства. Ниже повторно излагаются те аспекты, которые существенны для патофизиологических основ гематологии.

Следует отметить, что изредка причиной появления мегалобластических изменений в костном мозге служат миелодиспластические заболевания (см. ниже), сидеробластические состояния (см. выше) и эритролейкоз {болезнь ди Гульельмо — см. ниже). Терапия цитостатиками и оротациурия — также могут способствовать МА.