Анемии, связанные с нарушением включения железа в синтез гема и с дефектами утилизации порфиринов

Для рационального изложения этиологии и патогенеза подобных состояний необходимо напомнить, как железо включается в гем (рис. 19). Процессы синтеза гема были изучены в 50-60-х годах XX столетия Шеминым и сотрудниками. Гем формируется из аминокислот через промежуточные соединения, относящиеся к порфиринст.

Биосинтез гема начинается с конденсации глицина с сукцинил-КоА. Получается α-амйно-β-кетоадипиновая кислота, которая затем декарбоксилируется. Проходящая при участии фермента δ-аминолевулинат-синтетазы и её кофактора — витамина В₆ — эта реакция даёт δ-аминолевулиновую кислоту (АЛК). Данная реакция тормозится при высоком и стимулируется — при низком содержании гема, что представляет собой её главный контрольный механизм.

Рис. 19. Схема биосинтеза порфирите и гема (по Познанской, 1966). R₁ — пропионат, R₂ — ацетат, АЛК —аминолееулиновал кислота. Пояснения — в тексте

Затем АЛ К подвергается дегидрогенизации (с участием АЛК-дегидрогеназы), что превращает её в порфобилиноген (ПБГ). Последний далее может превращаться по двум путям. Один из них — при участии фермента уропорфириноген-1-синтетазы (УПГ-І-С) — ведет к формированию уропорфириногена I и продукта его декарбоксилирования — копропорфириногена I (K-I), которые, в свою очередь, могут переходить в уро- или копропорфирин I. Последние выделяются с желчью в кишечник и почками — с мочой. В норме данный метаболический путь представляет не более 0,1% всего порфиринообразования в организме.

Подавляющая часть порфобилино- гена подвергается сочетанному действию двух ферментов — УЯГ-7- Си уро- порфириноген-Ш-косинтетазы, переходя в уропорфириноген III (У-ІІІ), представляющий собой изомер уропорфирина, отличающийся положением ß- заместителей в молекуле. У-Ш может превращаться в уропорфирин III, но, в основном, переходит в декарбоксилированную форму — копропорфириноген III (К-Ш), чему способствует энзим уро- порфириногендекарбоксилаза. К-Ш подвергается окислительному декарбоксилированию, причём фермент К-Ш-декарбоксилаза, осуществляющий эту реакцию, исключительно специфичен и с K-I не работает.

Хотя гем могут изготавливать все клетки, имеющие митохондрии, но активность данного энзима наивысшая в костном мозге и печени, где и синтезируется больше всего молекул гема, используемых для производства Hb, а также гем-зависимых ферментов.

Имеется также определенная активность К-Ш-декарбоксилазы в сердечной и, в меньшей степени, скелетных мышцах где синтезируется миоглобин и гем-содержащие ферменты. Продуктом данной ключевой реакции служит протопорфирин IX, прямой предшественник гема. Этот метаболит имеет 4 пиррольных кольца и боковые заместители— 2 винила, 4 метила и 2 остатка пропионовой кислоты. Костный мозг в сутки синтезирует 30 мг этого соединения, которое почти полностью идет на построение гема Эр.

Концентрация свободного протопорфирина IX в Эр лишь около 150-400 мг/л. Свободный протопорфирин эритроцитов (в зарубежной литературе — free erythrocyte protoporphyrin или FEP) — показатель, значение которого увеличивается при нарушениях синтеза гема, включая железодефицит, отравление свинцом, и сидеробластическую (сидероахрестическую) анемию (см. ниже), а также некоторые другие расстройства метаболизма. При эритропоэтических порфириях свободный порфирин имеется и в Эр, и в плазме, а в остальных случаях — лишь в Эр.

Свободный протопорфирин может экскретироваться только с фекалиями. Измерение FEP было предложено в качестве скринингового показателя при ЖДА, т.к. анализ требует малого количества крови и позволяет рано выявить детей с железодефицитом или отравлением свинцом. Однако, данный способ не даёт возможности разделить ЖДА и анемию, сопутствующую вопалительным процессам или опухолям.

Далее при синтезе гема фермент феррохелатаза вводит в протопорфирин IX атом железа и образует собственно гем. Это необходимо не только для формирования гемоглобина, но также каталазы, пероксидазы, цитохромов и некоторых других гем-содержащих белков.

В растениях протопорфирин IX включает магний и далее переходит в хлорофилл. При распаде гем-содержащих белков пищи, в частности, в кишечнике — могут образовываться протопорфирин IX и его дериваты — дейтеропорфирин ІХеимезопорфирин IX.

В порфирины при распаде в ЖКТ частично переходит и хлорофилл растительной пищи. Порфирины пищи всасываются, попадают в печень, где превращаются в копропорфирины I и III, а затем выделяются с мочой и желчью. На диете без гема и хлорофилла человек выделяет в сутки около 100 мкг порфиринов с мочой и около 350 мкг — с испражнениями. Это отражает скорость катаболизма собственного порфиринового пула (Познанськая, 1966). Только протопорфирин IX является «целевым» метаболитом всего показанного на рисунке 19 пути. Другие порфирины — побочные продукты.

Описаны наследственные и приобретенные расстройства порфиринового обмена —порфирии, причём некоторые из них сопровождаются особыми гематологическими симптомами, включая характерные сидеробластические или сидероахрестические анемии. Ниже дается краткое описание патофизиологии порфирий, предваряющее сведения о сидеробластических анемиях.

Порфирии — глубокие нарушения порфиринового обмена, которые проявляются кожными, неврологическими и абдоминальными симптомами, а также аномально высоким выделением порфиринов с мочой и(или) калом.

При ряде порфирий нарушен синтез гема. Следует учитывать, что специфическим для порфирий является расстройство протопорфиринового синтеза и повышение выведения в мочу и(или) кал порфобилиногена.

В то же время, небольшое количество уропорфиринов и в норме имеется в выделениях человека. Транзиторное повышение содержания уропорфирина в моче бывает при действии ряда лекарств, а также при заболеваниях, не связанных прямо с первичным нарушением синтеза протопорфирина IX. Эти преходящие и количественно менее значительные симптомы носят название порфиринурии и не свидетельствуют, сами по себе, о порфириях.