Контроль активности тромбоцитов


Способность интактного эндотелия контро­лировать активность тромбоцитов связана с по-


стоянным синтезом простациклина, эктоадено-зиндифосфатазы и оксида азота (NO), которые препятствуют активации, адгезии и агрегации тромбоцитов.

Оксид азота(N0) - мощный антиагрегант и вазодилататор. NO образуется из аргинина под влиянием постоянно экспрессированной на эндо­телии NO-синтетазы. Прежде чем N0 был иден­тифицирован как вазоактивный метаболит, его эффект приписывали релаксирующему фактору эндотелия (EDRF - endothelium-derived relaxing factor). Брадикинин, гистамин, ацетилхолин по­вышают образование и освобождение N0 из эн­дотелиальных клеток. Все эти вещества стимули­руют гуанилатциклазу, которая переводит ГТФ в цикло-ГМФ. Циклический ГМФ в свою очередь активирует NO-синтетазу.

В местах спонтанной репарации эндотелия кратковременно образуются участки деэндотели-зации. Этот процесс не сопровождается присте­ночным тромбообразованием. Видимо, адгезию тромбоцитов к субэндотелию блокирует облако простациклина, формирующееся над эндотели-альным покровом (рис. 6).

Антиагрегационное действие простациклина связано со способностью усиливать действие аде-нилатциклазы тромбоцитов. Это ведет к увели­чению синтеза цАМФ, удалению ионов Са2+ в пулы хранения из плазмы и снижению способно­сти тромбоцитов к агрегации (рис. 7).


Сосудистая стенка


 


Другие простагландины, образующиеся в эн-дотелиальных клетках и отчасти в тромбоцитах, оказывают эффекты по типу обратной связи. ПГD2 является ингибитором агрегации, причем антиагрегационный эффект он оказывает в очень низких концентрациях (50 нмоль). Тем не менее ингибиторный эффект ПГD2 в 10 раз слабее, чем у простациклина. ПГЕ, в малых дозах (10-8 моль) потенцирует тромбоцитарную агрегацию, а в больших (10-5 моль) - является ингибитором аг­регации. Кроме того, ПГЕ, оказывает ингибиру-ющий эффект на лимфоциты и другие клетки, принимающие участие в воспалительных и аллер­гических реакциях.

Рис. 6. Деэндотелизация при спонтанной репарации эн­дотелияне сопровождается адгезией тромбоцитов к со­судистой стенке, по-видимому, из-за облака простацикли­на, формирующегося пристеночно в зоне гликокаликса


Молекулярный каскад образования простациклина и тромбоксана

В эндотелиальных клетках, активированных тромбоцитах и других клетках из мембранных фосфолипидов под действием фосфолипаз осво­бождается арахидоновая кислота, которая в свою очередь является предшественником эйкозанои-дов - кислородсодержащих производных. В эн­дотелиальных клетках из полиненасыщенной ара-хидоновой кислоты при участии специфического мультиферментного комплекса циклооксигеназы синтезируются простациклин и ряд активных про-стагландинов (рис. 8).

В тромбоцитах при активации фосфолипаз из образующейся арахидоновой кислоты синтезирует­ся в основном тромбоксан (ТХА,), он оказывает выраженный сосудосуживающий эффект и являет­ся мощным стимулятором адгезии тромбоцитов. Механизм действия ТХА связан с активацией фос-фоинозитольного механизма и с прямым эффектом по увеличению проницаемости плазматической мембраны для ионов Са2+. ТХА2, связывая Са2+ сво­ими гидрофобными группами, обеспечивает пере­нос его через мембраны, тем самым оказывается выраженный прямой эффект на гладкомышечные клетки сосудов и бронхов. Его вазоконстрикторный эффект такой же, как у ангиотензина II, что делает ТХА2 важнейшим местным регулятором распреде­ления крови и стимулятором гемостаза.

В лейкоцитах арахидоновая кислота являет­ся предшественником липоксигеназного пути об­разования лейкотриенов (ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4).


Рис. 7. Эндотелий ингибирует активацию тромбоцитовза счет выработки простациклина


Сосудистая стенка


 


 


Рис. 8. Каскад метаболитов, образующихся из арахидоновой кислоты.Арахидоновая кислота освобождается из фосфолипидов клеточных мембран за счет ферментов фосфолипизы А2 или фосфолипазы С. В эндотелиальных клетках и тромбоцитах с участием циклооксигеназы синтезируются эндоперекиси ПГG2 и ПГН2, в лейкоцитах под влиянием липок-сигеназы образуются лейкотриены, Из эндоперекисей в эндотелии образуется антиагрегант простациклин (ПП2) и ряд других простагландинов, в тромбоцитах - проагрегант тромбоксан (ТХА2)


На молекулярный каскад образования про-стациклина и тромбоксана влияет ряд лекарствен­ных препаратов, часто применяемых в терапии (рис. 9). Стероидные гормоны, используемые как противовоспалительные средства, ингибируют фосфолипазы, при этом угнетается образование широкого спектра медиаторов из фосфолипидов клеточных мембран, в том числе медиаторов вос­паления и продуктов каскада арахидоновой кис­лоты. Поэтому наряду с противовоспалительным стероидные гормоны оказывают ряд эффектов, в том числе и на систему гемостаза. Ацетилсалици­ловая кислота (аспирин) ацетилирует и ингиби-рует фермент циклооксигеназу в тромбоцитах и эндотелиальных клетках, что способствует инги-бированию синтеза в них соответственно тром­боксана (ТХА) и простациклина (ПГI2). Инак­тивация происходит очень быстро и практичес­ки необратимо. Тромбоциты не способны ресин-тезировать циклооксигеназу (они получают ее из


мегакариоцитов), тогда как метаболически актив­ные эндотелиальные клетки вновь ресинтезиру-ют циклооксигеназу и восстанавливают образо­вание ПГI2 Поэтому ацетилсалициловая кислота в низких дозах широко используется для лечения и как профилактическое средство артериальных тромбозов. Однако не следует применять ее в вы­соких дозах, так как при этом тормозится образо­вание простациклина, что блокирует ее антитром-ботическое действие и может привести к тромбозу.

Тромбомодулин

Антикоагулянтная активность эндотелия свя­зана также с наличием специфического мембран­ного белка - тромбомодулина. На поверхности ин-тактного эндотелия содержится значительное ко­личество ТМ. Тромбомодулин с высокой аффин­ностью связывает тромбин, меняя «направлен­ность» его действия. Комплекс тромбин-тромбо-


Сосудистая стенка


 


Рис. 9. Механизм влияния стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратовна ферменты кас­када образования тромбоксана и простациклина. Стеро­иды, подавляя активность фосфолипаз, угнетают образо­вание широкого спектра медиаторов воспаления и про­дуктов каскада арахидоновой кислоты, Ацетилсалициловая кислота и ее аналоги ингибируют циклооксигеназу: в ма­лых дозах влияют в основном на тромбоциты и оказывают антиагрегантный эффект, а в высоких концентрациях по­давляют образование простациклина в эндотелии и оказы­вают проагрегантное действие


модулин активирует протеин С (рис. 10). После­дний в комплексе с протеином S ингибирует ак­тивные факторы каскада коагуляции Va и Villa. Кроме того, комплекс тромбин-тромбомодулин подвергается эндоцитозу эндотелиальными клет­ками с последующей деградацией тромбина в эн-дотелиоците и рециркуляцией тромбомодулина на клеточную поверхность.

Другой функцией комплекса тромбин-тром­бомодулин является активация прокарбоксипеп-тидазы Y до активного ингибитора - карбокси-пептидазы Y или тромбин-активируемого инги­битора фибринолиза (TAFI), который замедляет фибринолиз.

В норме ТМ связан с мембраной эндотелио-цитов и практически отсутствует в циркуляции. Появление сколько-нибудь значимой концентра­ции ТМ в токе крови свидетельствует о повреж­дении эндотелиальных клеток. Повышение ТМ наблюдается при системной красной волчанке, ДВС-синдроме, респираторном дистресс-синдро­ме взрослых, эмболии легочной артерии, инфар­кте миокарда, после использования тромболити-ков при инфаркте миокарда, при диабетической микроангиопатии, после транслюминальной ан­гиопластики коронарных артерий. Значение ТМ для регуляции гемостаза имеет клинические под-


Рис. 10. Прокоагулянтный и антикоагулянтный эффекты тромбина.Тромбин оказывает прямой активирующий эф­фект на факторы V и VIII и инактивирующее действие на факторы Va и VIIIa. Фактор VIII может быть активирован высоки­ми концентрациями фактора IXa или следовыми концентрациями тромбина. В то же время тромбин в комплексе с тром-бомодулином стимулирует антикоагулянтный эффект протеина С. Эти формы регуляции существенны для эффективного участия факторов Va и Villa в процессах свертывания крови



Сосудистая стенка


тверждения. Некоторые мутации гена ТМ сопро­вождаются артериальными тромбозами, опреде­ленный полиморфизм ТМ имеет значение в раз­витии инфаркта миокарда.

Другие антикоагулянты.Эндотелий синтези­рует и постоянно высвобождает в плазму инги-


битор пути тканевого фактора (ИПТФ), роль ко­торого в гемостазе будет описана ниже.

Фибринолиз.Роль эндотелиоцитов в фибри-нолизе связана с синтезом тканевого и урокиназ-ного активаторов плазминогена (см. ниже).


 




Дата добавления: 2016-08-06; просмотров: 1879;


Поиск по сайту:

Воспользовавшись поиском можно найти нужную информацию на сайте.

Поделитесь с друзьями:

Считаете данную информацию полезной, тогда расскажите друзьям в соц. сетях.
Poznayka.org - Познайка.Орг - 2016-2024 год. Материал предоставляется для ознакомительных и учебных целей.
Генерация страницы за: 0.014 сек.