Контроль активности тромбоцитов
Способность интактного эндотелия контролировать активность тромбоцитов связана с по-
стоянным синтезом простациклина, эктоадено-зиндифосфатазы и оксида азота (NO), которые препятствуют активации, адгезии и агрегации тромбоцитов.
Оксид азота(N0) - мощный антиагрегант и вазодилататор. NO образуется из аргинина под влиянием постоянно экспрессированной на эндотелии NO-синтетазы. Прежде чем N0 был идентифицирован как вазоактивный метаболит, его эффект приписывали релаксирующему фактору эндотелия (EDRF - endothelium-derived relaxing factor). Брадикинин, гистамин, ацетилхолин повышают образование и освобождение N0 из эндотелиальных клеток. Все эти вещества стимулируют гуанилатциклазу, которая переводит ГТФ в цикло-ГМФ. Циклический ГМФ в свою очередь активирует NO-синтетазу.
В местах спонтанной репарации эндотелия кратковременно образуются участки деэндотели-зации. Этот процесс не сопровождается пристеночным тромбообразованием. Видимо, адгезию тромбоцитов к субэндотелию блокирует облако простациклина, формирующееся над эндотели-альным покровом (рис. 6).
Антиагрегационное действие простациклина связано со способностью усиливать действие аде-нилатциклазы тромбоцитов. Это ведет к увеличению синтеза цАМФ, удалению ионов Са2+ в пулы хранения из плазмы и снижению способности тромбоцитов к агрегации (рис. 7).
Сосудистая стенка
Другие простагландины, образующиеся в эн-дотелиальных клетках и отчасти в тромбоцитах, оказывают эффекты по типу обратной связи. ПГD2 является ингибитором агрегации, причем антиагрегационный эффект он оказывает в очень низких концентрациях (50 нмоль). Тем не менее ингибиторный эффект ПГD2 в 10 раз слабее, чем у простациклина. ПГЕ, в малых дозах (10-8 моль) потенцирует тромбоцитарную агрегацию, а в больших (10-5 моль) - является ингибитором агрегации. Кроме того, ПГЕ, оказывает ингибиру-ющий эффект на лимфоциты и другие клетки, принимающие участие в воспалительных и аллергических реакциях.
Рис. 6. Деэндотелизация при спонтанной репарации эндотелияне сопровождается адгезией тромбоцитов к сосудистой стенке, по-видимому, из-за облака простациклина, формирующегося пристеночно в зоне гликокаликса
Молекулярный каскад образования простациклина и тромбоксана
В эндотелиальных клетках, активированных тромбоцитах и других клетках из мембранных фосфолипидов под действием фосфолипаз освобождается арахидоновая кислота, которая в свою очередь является предшественником эйкозанои-дов - кислородсодержащих производных. В эндотелиальных клетках из полиненасыщенной ара-хидоновой кислоты при участии специфического мультиферментного комплекса циклооксигеназы синтезируются простациклин и ряд активных про-стагландинов (рис. 8).
В тромбоцитах при активации фосфолипаз из образующейся арахидоновой кислоты синтезируется в основном тромбоксан (ТХА,), он оказывает выраженный сосудосуживающий эффект и является мощным стимулятором адгезии тромбоцитов. Механизм действия ТХА связан с активацией фос-фоинозитольного механизма и с прямым эффектом по увеличению проницаемости плазматической мембраны для ионов Са2+. ТХА2, связывая Са2+ своими гидрофобными группами, обеспечивает перенос его через мембраны, тем самым оказывается выраженный прямой эффект на гладкомышечные клетки сосудов и бронхов. Его вазоконстрикторный эффект такой же, как у ангиотензина II, что делает ТХА2 важнейшим местным регулятором распределения крови и стимулятором гемостаза.
В лейкоцитах арахидоновая кислота является предшественником липоксигеназного пути образования лейкотриенов (ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4).
Рис. 7. Эндотелий ингибирует активацию тромбоцитовза счет выработки простациклина
Сосудистая стенка
Рис. 8. Каскад метаболитов, образующихся из арахидоновой кислоты.Арахидоновая кислота освобождается из фосфолипидов клеточных мембран за счет ферментов фосфолипизы А2 или фосфолипазы С. В эндотелиальных клетках и тромбоцитах с участием циклооксигеназы синтезируются эндоперекиси ПГG2 и ПГН2, в лейкоцитах под влиянием липок-сигеназы образуются лейкотриены, Из эндоперекисей в эндотелии образуется антиагрегант простациклин (ПП2) и ряд других простагландинов, в тромбоцитах - проагрегант тромбоксан (ТХА2)
На молекулярный каскад образования про-стациклина и тромбоксана влияет ряд лекарственных препаратов, часто применяемых в терапии (рис. 9). Стероидные гормоны, используемые как противовоспалительные средства, ингибируют фосфолипазы, при этом угнетается образование широкого спектра медиаторов из фосфолипидов клеточных мембран, в том числе медиаторов воспаления и продуктов каскада арахидоновой кислоты. Поэтому наряду с противовоспалительным стероидные гормоны оказывают ряд эффектов, в том числе и на систему гемостаза. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) ацетилирует и ингиби-рует фермент циклооксигеназу в тромбоцитах и эндотелиальных клетках, что способствует инги-бированию синтеза в них соответственно тромбоксана (ТХА) и простациклина (ПГI2). Инактивация происходит очень быстро и практически необратимо. Тромбоциты не способны ресин-тезировать циклооксигеназу (они получают ее из
мегакариоцитов), тогда как метаболически активные эндотелиальные клетки вновь ресинтезиру-ют циклооксигеназу и восстанавливают образование ПГI2 Поэтому ацетилсалициловая кислота в низких дозах широко используется для лечения и как профилактическое средство артериальных тромбозов. Однако не следует применять ее в высоких дозах, так как при этом тормозится образование простациклина, что блокирует ее антитром-ботическое действие и может привести к тромбозу.
Тромбомодулин
Антикоагулянтная активность эндотелия связана также с наличием специфического мембранного белка - тромбомодулина. На поверхности ин-тактного эндотелия содержится значительное количество ТМ. Тромбомодулин с высокой аффинностью связывает тромбин, меняя «направленность» его действия. Комплекс тромбин-тромбо-
Сосудистая стенка
Рис. 9. Механизм влияния стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратовна ферменты каскада образования тромбоксана и простациклина. Стероиды, подавляя активность фосфолипаз, угнетают образование широкого спектра медиаторов воспаления и продуктов каскада арахидоновой кислоты, Ацетилсалициловая кислота и ее аналоги ингибируют циклооксигеназу: в малых дозах влияют в основном на тромбоциты и оказывают антиагрегантный эффект, а в высоких концентрациях подавляют образование простациклина в эндотелии и оказывают проагрегантное действие
модулин активирует протеин С (рис. 10). Последний в комплексе с протеином S ингибирует активные факторы каскада коагуляции Va и Villa. Кроме того, комплекс тромбин-тромбомодулин подвергается эндоцитозу эндотелиальными клетками с последующей деградацией тромбина в эн-дотелиоците и рециркуляцией тромбомодулина на клеточную поверхность.
Другой функцией комплекса тромбин-тромбомодулин является активация прокарбоксипеп-тидазы Y до активного ингибитора - карбокси-пептидазы Y или тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза (TAFI), который замедляет фибринолиз.
В норме ТМ связан с мембраной эндотелио-цитов и практически отсутствует в циркуляции. Появление сколько-нибудь значимой концентрации ТМ в токе крови свидетельствует о повреждении эндотелиальных клеток. Повышение ТМ наблюдается при системной красной волчанке, ДВС-синдроме, респираторном дистресс-синдроме взрослых, эмболии легочной артерии, инфаркте миокарда, после использования тромболити-ков при инфаркте миокарда, при диабетической микроангиопатии, после транслюминальной ангиопластики коронарных артерий. Значение ТМ для регуляции гемостаза имеет клинические под-
Рис. 10. Прокоагулянтный и антикоагулянтный эффекты тромбина.Тромбин оказывает прямой активирующий эффект на факторы V и VIII и инактивирующее действие на факторы Va и VIIIa. Фактор VIII может быть активирован высокими концентрациями фактора IXa или следовыми концентрациями тромбина. В то же время тромбин в комплексе с тром-бомодулином стимулирует антикоагулянтный эффект протеина С. Эти формы регуляции существенны для эффективного участия факторов Va и Villa в процессах свертывания крови
Сосудистая стенка
тверждения. Некоторые мутации гена ТМ сопровождаются артериальными тромбозами, определенный полиморфизм ТМ имеет значение в развитии инфаркта миокарда.
Другие антикоагулянты.Эндотелий синтезирует и постоянно высвобождает в плазму инги-
битор пути тканевого фактора (ИПТФ), роль которого в гемостазе будет описана ниже.
Фибринолиз.Роль эндотелиоцитов в фибри-нолизе связана с синтезом тканевого и урокиназ-ного активаторов плазминогена (см. ниже).
Дата добавления: 2016-08-06; просмотров: 1882;