Механизм индукции цитохромов Р450 2В и 2С барбитуратами

<3 4 567 8 9 >

Цитохромы Р450 2В подсемейства катализируют метаболизм многих лекарственных препаратов и других ксенобиотиков с самой разнообразной химической структурой. Идентифицированы такие гены этого подсемейства, как: CYР2В1, CYР2В2, CYР2В3, CYР2В8, CYР2В14, CYР2В14Р; у кроликов: CYР2В4, CYР2В4Р, CYР2В5; у мышей: Cyр2b-9, Cyр2b-10, Cyр2b-13, у человека: CYР2В6 и псевдоген CYР2В7Р. В метаболизме ксенобиотиков участвуют главным образом CYР 2В1 и 2В2 белки.Каталитические свойства этих ферментов и регуляция экспрессии генов существенно различаются. CYP2В1 активно метаболизирует широкий спектр липофильных лекарств и стероидов. CYP2В2 может метаболизировать те же субстраты, что и CYP2В1, однако, скорость метаболизма заметно ниже. Оба белка состоят из N-терминального гидрофобного участка порядка 20 аминокислот, который служит для закрепления в мембране; цис/гем связующего пептида; субстрат-связующего участка и района, который взаимодействует с НАДФН-цитохром Р450 редуктазой. Фенобарбитал является прототипом большой группы структурно неродственных индукторов (органические растворители, пестициды, хлорированные бифенилы и лекарства), которые оказывают влияние на многие клеточные процессы и вызывают усиление экспрессии различных генов. Механизм индуцирующего действия ФБ широко дискутируется и пока до конца не ясен. Кроме этого, неизвестно, является ли действие индукторов ФБ-типа универсальным, как это описано для полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), которые имеют планарное строение. ФБ-подобными индукторами являются изосафрол, транс-стильбен оксид, аллилизопропилацетамид, хлордан и другие хлорорганические пестициды, различные фенотиазины, неплоские галогенированные бифенилы, и канцерогены, такие как ацетиламинофлуорен. При сравнении ФБ с близкими барбитуратами уровень индукции тесно коррелирует со временем полураспада барбитурата в плазме; вещества с низким уровнем метаболизма и соответственно большим временем полураспада являются более мощными индуцирующими агентами. В случае ФБ, именно исходное вещество, а не его основной метаболит, р-гидроксифенобарбитал, по-видимому, является индуктором. Фенобарбиталом индуцируются следующие подсемейства цитохромов: CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2H, CYP3A, CYP6A, CYP102/106. Индукция цитохрома Р450 барбитуратами напрямую связана со временем полужизни лекарства в плазме крови. ФБ индуцирует не только цитохромы Р450, но и другие ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков: альдегид-дегидрогеназу, эпоксидгидролазу, НАДФН-цитохром Р450 редуктазу, УДФ-глюкуронилтрансферазу и некоторые глютатион S-трансферазы. При этом усиливается также пролиферация гладкого ЭПР, увеличивается вес печени. Кроме того, ФБ является промотором рака. Все перечисленное выше говорит о плейотропном действии этого лекарства на многие ферментативные системы клетки, но индуцируются наиболее эффективно цитохромы Р450 подсемейства 2В.

Рис. 6. Схема активации генов Р450 фенобарбиталом В противоположность генам CYP1А, в механизм индукции генов CYP2В вовлечены так называемые орфановые рецепторы, физиологические лиганды для которых остаются неизвестными. Эти белки принадлежат к семейству ядерных стероидных рецепторов. Недавно был идентифицирован новый орфановый рецептор САR, который участвует в активации генов CYP2В. Показано, что этот рецептор связывается с PBRE цис-активными элементами гена CYP2В2 лишь в виде гетеродимера с ретиноидным рецептором RXR. Предполагается, что активация ДНК-связывающей способности CAR белка может происходить за счет фенобарбитала, который может стимулировать транслокацию рецептора в ядро и его связывание с PBRE-элементами. Общепринятая на сегодняшний день схема индукции фенобарбиталом, разработанная американским ученым Негиши, представлена на рис. 6. Возможно также существование другого механизма, согласно которому CAR белок может находиться в ядре, а ФБ лишь усиливает его ДНК-связывающую способность. Примеры для обоих типов регуляции показаны для других ядерных рецепторов Найдены регуляторные участки генов - ФБ-ответственные элементы (PBRs), с которыми взаимодействуют факторы транскрипции. Основной принцип этого механизма состоит в том, что при ФБ-индукции происходит дерепрессия гена CYP через освобождение белка-репрессора. Этот белок держит в связанном состоянии участок ДНК размером 17 п.о., названный Барби-бокс (Barbie box). Интересен тот факт, что подобная область с характерным мотивом АААГ была найдена в генах ФБ-индуцируемых цитохромов Р450 млекопитающих: CYP 2В1, 2В2, 3А2, 2С1

<3 4 567 8 9 >

Дата добавления: 2019-09-30; просмотров: 606;