Механизм индукции цитохромов Р450 2В и 2С барбитуратами

<3 4 567 8 9 >

Цитохромы Р450 2В подсемейства катализируют метаболизм многих лекарственных препаратов и других ксенобиотиков с самой разнообразной химической структурой. Идентифицированы такие гены этого подсемейства, как: CYР2В1, CYР2В2, CYР2В3, CYР2В8, CYР2В14, CYР2В14Р; у кроликов: CYР2В4, CYР2В4Р, CYР2В5; у мышей: Cyр2b-9, Cyр2b-10, Cyр2b-13, у человека: CYР2В6 и псевдоген CYР2В7Р. В метаболизме ксенобиотиков участвуют главным образом CYР 2В1 и 2В2 белки.Каталитические свойства этих ферментов и регуляция экспрессии генов существенно различаются. CYP2В1 активно метаболизирует широкий спектр липофильных лекарств и стероидов. CYP2В2 может метаболизировать те же субстраты, что и CYP2В1, однако, скорость метаболизма заметно ниже. Оба белка состоят из N-терминального гидрофобного участка порядка 20 аминокислот, который служит для закрепления в мембране; цис/гем связующего пептида; субстрат-связующего участка и района, который взаимодействует с НАДФН-цитохром Р450 редуктазой. Фенобарбитал является прототипом большой группы структурно неродственных индукторов (органические растворители, пестициды, хлорированные бифенилы и лекарства), которые оказывают влияние на многие клеточные процессы и вызывают усиление экспрессии различных генов. Механизм индуцирующего действия ФБ широко дискутируется и пока до конца не ясен. Кроме этого, неизвестно, является ли действие индукторов ФБ-типа универсальным, как это описано для полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), которые имеют планарное строение. ФБ-подобными индукторами являются изосафрол, транс-стильбен оксид, аллилизопропилацетамид, хлордан и другие хлорорганические пестициды, различные фенотиазины, неплоские галогенированные бифенилы, и канцерогены, такие как ацетиламинофлуорен. При сравнении ФБ с близкими барбитуратами уровень индукции тесно коррелирует со временем полураспада барбитурата в плазме; вещества с низким уровнем метаболизма и соответственно большим временем полураспада являются более мощными индуцирующими агентами. В случае ФБ, именно исходное вещество, а не его основной метаболит, р-гидроксифенобарбитал, по-видимому, является индуктором. Фенобарбиталом индуцируются следующие подсемейства цитохромов: CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2H, CYP3A, CYP6A, CYP102/106. Индукция цитохрома Р450 барбитуратами напрямую связана со временем полужизни лекарства в плазме крови. ФБ индуцирует не только цитохромы Р450, но и другие ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков: альдегид-дегидрогеназу, эпоксидгидролазу, НАДФН-цитохром Р450 редуктазу, УДФ-глюкуронилтрансферазу и некоторые глютатион S-трансферазы. При этом усиливается также пролиферация гладкого ЭПР, увеличивается вес печени. Кроме того, ФБ является промотором рака. Все перечисленное выше говорит о плейотропном действии этого лекарства на многие ферментативные системы клетки, но индуцируются наиболее эффективно цитохромы Р450 подсемейства 2В.

Рис. 6. Схема активации генов Р450 фенобарбиталом В противоположность генам CYP1А, в механизм индукции генов CYP2В вовлечены так называемые орфановые рецепторы, физиологические лиганды для которых остаются неизвестными. Эти белки принадлежат к семейству ядерных стероидных рецепторов. Недавно был идентифицирован новый орфановый рецептор САR, который участвует в активации генов CYP2В. Показано, что этот рецептор связывается с PBRE цис-активными элементами гена CYP2В2 лишь в виде гетеродимера с ретиноидным рецептором RXR. Предполагается, что активация ДНК-связывающей способности CAR белка может происходить за счет фенобарбитала, который может стимулировать транслокацию рецептора в ядро и его связывание с PBRE-элементами. Общепринятая на сегодняшний день схема индукции фенобарбиталом, разработанная американским ученым Негиши, представлена на рис. 6. Возможно также существование другого механизма, согласно которому CAR белок может находиться в ядре, а ФБ лишь усиливает его ДНК-связывающую способность. Примеры для обоих типов регуляции показаны для других ядерных рецепторов Найдены регуляторные участки генов - ФБ-ответственные элементы (PBRs), с которыми взаимодействуют факторы транскрипции. Основной принцип этого механизма состоит в том, что при ФБ-индукции происходит дерепрессия гена CYP через освобождение белка-репрессора. Этот белок держит в связанном состоянии участок ДНК размером 17 п.о., названный Барби-бокс (Barbie box). Интересен тот факт, что подобная область с характерным мотивом АААГ была найдена в генах ФБ-индуцируемых цитохромов Р450 млекопитающих: CYP 2В1, 2В2, 3А2, 2С1

<3 4 567 8 9 >

Дата добавления: 2019-09-30; просмотров: 628;

Механизм индукции цитохромов Р450 2В и 2С барбитуратами

Публикации по технике и механике

Публикации по биологии

Публикации по информатике

Публикации по строительству

Публикации по физике

Публикации по химии

Публикации по электронике

Публикации по искусству

Публикации по истории

Публикации по медицине

Публикации по педагогике