Способность цитохромов Р450 к индукции
Одним из важнейших свойств компонентов монооксигеназной системы, в частности цитохрома Р-450, является способность к индукции под действием внешнего стимула, в роли которого могут выступать ксенобиотики, определенные физические воздействия, стресс. В отдельных случаях экзогенные вещества индуцируют ферменты (в том числе цитохромы Р-450) своего метаболизма, что важно иметь в виду при приеме лекарств, побочным действием которых является индукция ферментов собственного метаболизма. Феномен индукции цитохромов Р450 является важнейшей составляющей адаптивного ответа на чужеродные соединения, попадающие в клетку. Это приводит к усилению детоксификационной функции организма с последующим выведением ксенобиотика. Хроническое введение крысам барбитуратов постепенно уменьшало время сна от этих препаратов из-за усиления их метаболизма. Отсюда было сделано заключение, что данные метаболические изменения вызваны индукцией определенных форм цитохрома Р450. Процесс индукции цитохромов Р450 синтетическими или природными соединениями зарегистрирован у млекопитающих, птиц, рыб, беспозвоночных, растениях, дрожжах и бактериях. Все это свидетельствует о биологической важности этого явления. Некоторые цитохромы P-450 являются высоко индуцибильными: например, экспрессия Р-450 1А1 может увеличиваться более чем в сто раз в печени и многих других тканях под действием 2,3,7,8,-тетрахлородибензо-р-диоксина, 3-метилхолантрена или других полициклических ароматических углеводородов (ПАУ). Экспрессия Р-450 2Е1 в печени возрастает под воздействием этанола, ацетона, изониазида, имидазола и других веществ, а экспрессия цитохромов подсемейства 4А в печени и почках вызывается клофибратом и другими пероксисомальными пролифераторами. Эффективными индукторами Р-450 подсемейства 3А являются макролидные антибиотики, синтетические стероиды (например, дексаметазон), и фенобарбитал (ФБ). ФБ вместе с большой группой структурно различных химических соединений, может также увеличивать экспрессию индивидуальных членов подсемейств подсемейств цитохромов Р-450 2А, 2В и 2С как у лабораторных животных, так и у людей (например, индукция цитохромов Р-450 2С под действием ФБ в культурах человеческих гепатоцитов). Параметры индукции некоторых цитохромов Р450 приведены в табл. 2.
Табл. 2 Индукция цитохромов Р450 различными соединениями
Форма Р450 | Типичные индукторы | Механизм первичной индукции |
1А1 | Диоксин (ТХДД), 3-метилхолантрен | Активация транскрипции лиганд-активируемых Ah-рецептором |
1А2 | 3-метилхолантрен | Стабилизация мРНК |
2В1/2 | Фенобарбитал | Активация транскрипции под действием CAR-рецептора |
2Е1 | Этанол, ацетон, изониазид | Стабилизация белка |
3А1 | Дексаметазон | Активация транскрипции под действием PXR-рецептора |
3А1 | Триацетилолиндомицин | Стабилизация белка |
Дата добавления: 2019-09-30; просмотров: 572;