Способность цитохромов Р450 к индукции

<1 234 5 6 7 >

Одним из важнейших свойств компонентов монооксигеназной системы, в частности цитохрома Р-450, является способность к индукции под действием внешнего стимула, в роли которого могут выступать ксенобиотики, определенные физические воздействия, стресс. В отдельных случаях экзогенные вещества индуцируют ферменты (в том числе цитохромы Р-450) своего метаболизма, что важно иметь в виду при приеме лекарств, побочным действием которых является индукция ферментов собственного метаболизма. Феномен индукции цитохромов Р450 является важнейшей составляющей адаптивного ответа на чужеродные соединения, попадающие в клетку. Это приводит к усилению детоксификационной функции организма с последующим выведением ксенобиотика. Хроническое введение крысам барбитуратов постепенно уменьшало время сна от этих препаратов из-за усиления их метаболизма. Отсюда было сделано заключение, что данные метаболические изменения вызваны индукцией определенных форм цитохрома Р450. Процесс индукции цитохромов Р450 синтетическими или природными соединениями зарегистрирован у млекопитающих, птиц, рыб, беспозвоночных, растениях, дрожжах и бактериях. Все это свидетельствует о биологической важности этого явления. Некоторые цитохромы P-450 являются высоко индуцибильными: например, экспрессия Р-450 1А1 может увеличиваться более чем в сто раз в печени и многих других тканях под действием 2,3,7,8,-тетрахлородибензо-р-диоксина, 3-метилхолантрена или других полициклических ароматических углеводородов (ПАУ). Экспрессия Р-450 2Е1 в печени возрастает под воздействием этанола, ацетона, изониазида, имидазола и других веществ, а экспрессия цитохромов подсемейства 4А в печени и почках вызывается клофибратом и другими пероксисомальными пролифераторами. Эффективными индукторами Р-450 подсемейства 3А являются макролидные антибиотики, синтетические стероиды (например, дексаметазон), и фенобарбитал (ФБ). ФБ вместе с большой группой структурно различных химических соединений, может также увеличивать экспрессию индивидуальных членов подсемейств подсемейств цитохромов Р-450 2А, 2В и 2С как у лабораторных животных, так и у людей (например, индукция цитохромов Р-450 2С под действием ФБ в культурах человеческих гепатоцитов). Параметры индукции некоторых цитохромов Р450 приведены в табл. 2.

Табл. 2 Индукция цитохромов Р450 различными соединениями

Форма Р450	Типичные индукторы	Механизм первичной индукции
1А1	Диоксин (ТХДД), 3-метилхолантрен	Активация транскрипции лиганд-активируемых Ah-рецептором
1А2	3-метилхолантрен	Стабилизация мРНК
2В1/2	Фенобарбитал	Активация транскрипции под действием CAR-рецептора
2Е1	Этанол, ацетон, изониазид	Стабилизация белка
3А1	Дексаметазон	Активация транскрипции под действием PXR-рецептора
3А1	Триацетилолиндомицин	Стабилизация белка

Как видно из таблицы, ряд цитохромов Р450 активируется при участии специфичных рецепторов. Лишь для Р-450 1А1 и, соответственно, Ah-рецептора известен детальный механизм действия. Для остальных Р450, как правило, идентифицирован специфичный рецептор, но механизм действия к настоящему времени детально не описан (соответствующие ссылки – в табл. 2). Кроме транскрипционного механизма индукции для цитохромов Р450 известны также посттранскрипционные (стабилизация мРНК) и пострансляционные (стабилизация белка, модификация фермента) механизмы. Последние характерны для цитохромов Р450 1А2, 2Е1 и 3А1.

<1 234 5 6 7 >

Дата добавления: 2019-09-30; просмотров: 578;