III. Механизм действия ионизирующих излучений на биологические структуры

Для объяснения механизма действия ионизирующих излучений на биосубстрат было предложено большое количество гипотез и теорий, многие из которых имеют уже только историческое значение.

Существующие в настоящее время гипотезы могут быть разделены на 2 группы: количественные и качественные.

1. Одно из первых толкований сущности основных радиобиологических феноменов, “теория мишени” базируется на следующих основных положениях:

- Первое, поглощение энергии излучения веществом происходит не диффузно, а дискретно. Т.е., хотя микрообъем в целом получает сравнительно небольшую порцию энергии, в отдельных же микрообъемах поглощается относительно большая энергия.

- Второе, живая клетка структурно и функционально гетерогенна. Отдельные ее участки (“мишени”) имеют особо важное значение для жизнедеятельности клетки.

- Третье, возможность поглощения энергии излучения именно в “мишени” носит вероятностный характер.

Эти положения и лежат в основе принципа попаданий, принципа мишеней, согласно которым в клетке имеется некий “чувствительный объем”, “мишень”, повреждение которой определенным числом “попаданий” приводит к инактивации клеток.

Данные представления оформились 20-е годы. В последующем они подвергались уточнениям, развитию, но до сих пор понятия “попадания”, “мишень” носят достаточно абстрактный, формальный характер. Они не конкретизируют структуру мишени, физико-химические или биохимические процессы, происходящие в микрообъеме. Тем не менее, эти представления, в значительной мере, правда, усложняясь, лежат в основе количественной радиобиологии, позволяют количественно описать реакции клеточных популяций на облучение, создать математические модели различных радиационных поражений, позволяющие предсказать эффекты, которые потом подтверждаются в эксперименте. В создании и развитии должной теории принимали участие Кроузер, Циммер, Ли и отечественный ученый Н.В.Тимофеев-Рессовский.

Отличительной чертой сформулированной в конце шестидесятых годов нашего века стохастической гипотезы Хуга и Келлерера является рассмотрение эффектов облучения на фоне нормально идущих в клетке метаболических процессов, благодаря чему в каждый новый момент времени клетка оказывается в новом, отличном от прежнего, состоянии. Переходы из одного состояния в другое обеспечиваются множеством очень тонких процессов, которые с известной вероятностью могут нарушаться, иногда с гибельными для клетки последствиями. То есть, с известной долей вероятности, определяемой стохастикой биологических процессов, клетка может погибнуть и без облучения. В случае облучения и возникновения новых повреждений в структурах клетки (а их возникновение тоже определяется стохастически) вероятность гибели резко возрастает. Несомненным преимуществом стохастической гипотезы является то, что она рассматривает клетку, на которую воздействует излучение, как метаболизирующую систему. Однако и стохастическая гипотеза в значительной степени формальна и не конкретизирует биологической сущности повреждений, возникающих при поглощении энергии излучения.

Дальнейшим развитием количественных гипотез является так называемая вероятностная гипотеза Капульцевича. Принимая необходимость для развития лучевого поражения попадания, т.е. освобождения энергии в важной для жизнедеятельности клетки структуре (“чувствительном объеме”), автор гипотезы постулирует, во-первых, меньшую, чем единица, вероятность образования потенциального повреждения (влияние условий облучения, физико-химической репарации); во-вторых, меньшую, чем единица, вероятность реализации потенциального повреждения (за счет восстановления); в третьих, меньшую, чем единица, вероятность возникновения нарушений жизнедеятельности вследствие реализованных повреждений (возможность компенсации и/или иных модифицирующих влияний на эффект). Математический аппарат вероятностной гипотезы позволяет описать формы кривых не только выживаемости, но и других нарушений жизнедеятельности клеток после облучения в зависимости от его условий, от условий, в которых содержатся клетки после облучения и модифицирующих факторов.

Вероятностная модель, как и другие количественные гипотезы, не конкретизирует сущность повреждений, приводящих клетки к гибели или вызывающих другие реакции.

2. Качественные гипотезы.

Наиболее объемной в настоящее время является структурно-метаболическая гипотеза А.М. Кузина. В основе этой гипотезы лежит представление о клетке, как основной ячейке, в которой разыгрываются процессы, приводящие в последующем к лучевому поражению организма.

В развитии лучевого поражения структурно-метаболическая гипотеза выделяет ряд этапов. Первые три этапа сводятся, в основном, к процессам, описанным при физической, физико-химической и химической стадиях в действии излучений,а также начальным биохимическим процессам, осуществляемым с участием измененных структур. Особое значение придается образованию в результате начальных процессов так называемых первичных радиотоксинов - высокоактивных продуктов, в первую очередь, продуктов перекисного окисления липидов, а также хинонов. Эти вещества обладают радиомиметическими свойствами, и их действию в структурно-метаболической теории отводится важная роль в механизме развития лучевого поражения. Следующий этап - четвертый, является основным. В течение его осуществляются различные процессы, ведущие, с одной стороны, к усилению поражения генома, клетки (имеется в виду действие экзо- и эндонуклеаз, действие хиноидных радиотоксинов, подавление активности восстановительных ферментов, дисбаланс синтеза ДНК и гистонов, разрушение внутриклеточных мембран, выход во внутреннюю среду и ядро протеолитических ферментов, нарушения деятельности ферментов, связанных с мембранами и др.), а с другой стороны, к восстановлению от возникшего поражения (нормальная деятельность ферментов репарации, усиление их синтеза, выведение из клетки радиотоксинов и др.). Итогом взаимодействия этих противоположно направленных процессов, который зависит не только от дозы и условий радиационного воздействия, но и от особенностей структуры и функционального состояния клетки является реализуемый на Пятом этапе конечный эффект: гибель клетки, мутация или возвращение нормальной структуры и функции.