Физические свойства диазинов

Из диазинов практически интересен пиримидин и его производные. Подобно имидазольному, пиримидиновое кольцо входит в состав многих биологически важных веществ: нуклеиновых кислот, некоторых витаминов, лекарственных препаратов и т. д.

Пиримидин получается из барбитуровой кислоты, которая превращается при обработке хлороксида фосфора в 2,4,6-трихлорпиримидин, восстанавливаемый цинковой пылью в конечный продукт:

OH Cl

2POCl₃ 3Zn; 3H₂O

2 N 2 N 2 N

–2Н₃РО₄ –3ZnO;–6HCl

HO N OH Cl N Cl N

барбитуровая кислота 2,4,6-трихлорпиримидин пиримидин

Наличие в пиримидине второго атома азота еще в большей степени по сравнению с пиридином понижает электронную плотность в кольце в положениях 2,4,6 и, следовательно, снижает реакционную способность в реакциях электрофильного замещения. Оно становится возможным лишь в присутствии электронодонорных заместителей и направляется в наименее дезактивированное положение 5.

Подобно пиридину, пиримидин активен по отношению к нуклеофильным реагентам, которые атакуют 2, 4 и 6-ой атомы углерода:

N

_δ+ NH₂

E NaNH₂

N׃ N

_{δ+ δ+} –NaH

N׃ N

пиримидин 4-аминопиримидин

Расчет электронных зарядов пиримидина и его протонированной формы в сравнении с пиридином также подтверждают это:

0,950 0,874 0,632

1,004 1,009 1,029

^{5 5} N ⁵ N – H

0,920 0,845 0,467

N N N

H

Значительный интерес представляют компоненты нуклеиновых кислот – кислородные производные пиримидина: урацил, тимин, цитозин.

Общий метод синтеза этих производных сводится к конденсации мочевины и ее аналогов (тиомочевины) с ацетоуксусным, малоновым, цианоуксусным эфирами и подобными соединениями. Например, урацил образуется конденсацией формилуксусной кислоты, получающейся из яблочной кислоты в процессе реакции, и мочевины:

O O O

C C H – NH

H₂C OH HC OH + C = O –H₂O NH

HC HC H – NH

O OH N O

H

формилуксусная кислота мочевина урацил

При получении цитозина формилуксусный эфир (натриевое производное) конденсируется с S-этилтиомочевиной. Последующая обработка 2-этилтио-4-оксипиримидина хлороксидом фосфора, аммиаком и разбавленной соляной кислотой приводит у цитозину:

O O OH

C H₂N POCl₃

HC OR + C – SC₂H₅ NH N

HC HN

O^– Na⁺ N SC₂H₅ N SC₂H₅

натриевое производное S-этилтиомочевина 2-этилтио-4-оксипиримидин

формилуксусной кислоты

Сl NH₂

1) NH₃

N 2) гидролиз N

(–С₂Н₅SH)

N SC₂H₅ N OH

2-этилтио-4-хлорпиримидин цитозин

Цитозин широко распространен в тканях животных, растений и в микроорганизмах. Главным образом, он входит в состав нуклеотидов.

Кислородные производные пиримидина, существующие в кетонной форме, дают два ряда производных. Они соответствуют кето- и оксиформам, как результат двойственного реагирования аниона, образующегося при ионизации кислородных производных пиримидина. Однако для наглядности их, а также барбитуровую и мочевую кислоты изображают как таутомерную смесь кетонной и енольной форм:

O OH O OH NH₂ NH₂

·· H₃C ·· H₃C

NH N NH N N N

׃N O N OH ׃N O N OH ׃N O N OH

H H H

урацил тимин цитозин

Фторпроизводные урацила и тимина оказались действенными при лечении злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта (рака пищевода, желудка, толстой и ободочной кишок, поджелудочной железы, Х. Гейдельбергер, 1970 г.) и способствовали решению одной из актуальных задач современной медицины:

O O O

F F F₃C

N – H N – H N – H

N O N O N O

H

HOCH₂ O HOCH₂ O

H H H H H H

H H

OH H OH H

5-фторурацил 1-(1-дезоксирибофуранозил)- 1-(1-дезоксирибофуранозил)-

-5-фторурацил -5-трифторметилурацил

Фторурацил, алкилированный дезоксирибозой, менее токсичен и легче переносится больными, а трифторметильное производное тимина имеет более высокий терапевтический индекс. Действие этих препаратов направлено на подавление обмена нуклеиновых кислот опухолевых клеток путем:

1) непосредственного их взаимодействия с нуклеиновыми кислотами (разрушение их вторичной структуры, разрыв цепи нуклеиновых кислот, затруднение расхождения двойной спирали);

2) замены природного компонента нуклеиновых кислот модифицированным.

Более богатым кислородом пиримидиновым производным является барбитуровая кислота – 2,4,6-трикетогексагидропиримидин, или 2,4,6-триоксипиримидин. Методы синтеза барбитуровой кислоты хорошо разработаны. Она может быть получена конденсацией мочевины с производными малоновой кислоты (эфирами, хлорангидридами):

O

C HNH

H₂C OCH₂CH₃ C = O

+ –2CH₃CH₂OH

C HNH

O OCH₂CH₃

диэтиловый эфир мочевина

малоновой кислоты

О OH

H

H N – H N

O N O HO N OH

2,4,6-трикетогексагидро- 2,4,6-триоксипиримидин

пиримидин

Водородные атомы метиленовой группы, активированные двумя карбонильными группами, обладают значительной подвижностью.

Барбитуровая кислота (К_α = 10,5 · 10^–5) в пять-шесть раз сильнее уксусной кислоты. Она легко вступает в реакции нуклеофильного присоединения с карбонильными соединениями.

Широкое практическое применение в качестве снотворных получили С-алкильные и С-арильные производные барбитуровой кислоты:

О O

H₃СН₂С H₃СН₂С

H₃СН₂С NH Н₅С₆ NН

O N O O N O

Н Н

5,5-диэтилбарбитуровая кислота 5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота

(веронал) (люминал)

Производные пурина

Бициклическое гетероциклическое соединение – пурин – содержит пиримидиновое и имидазольное кольца, у которых два атома углерода (С₄ и С₅) являются общими:

⁶ ₅

¹N N⁷

_{2 8}

N₃ ⁴ N⁹

H

пурин

Было установлено, что пуриновая группировка входит во многие вещества (нуклеиновые кислоты, нуклеотидные коферменты), участвующие в осуществлении важнейших биологических процессов живых организмов. Пуриновое ядро является фрагментом некоторых алкалоидов. Возросший интерес к пуринам обусловлен поиском эффективных лекарственных средств по борьбе с злокачественными опухолями. Большой вклад в исследование пуринов был сделан блестящими работами Э. Фишера в конце XIX в.

Кислородсодержащее производное пурина – мочевая кислота (конечный продукт белкового обмена у рептилий и птиц) – служит исходным веществом для получения различных соединений ряда пурина. Змеиный помет содержит до 90% аммониевой соли мочевой кислоты, а птичий – до 15%. Технически мочевая кислота получается из гуано – скопления помета птиц на островах Южной Америки, запасы которых начинают истощаться.

Синтезы мочевой кислоты можно осуществить:

1) конденсацией изодиалуровой кислоты (продукта восстановления аллоксана) с мочевиной:

O O O H

O OH N

HN 2[H] HN H – NH HN C = O

+ C = O –2H₂O

O N O O N OH H – NH O N N

H H H H

аллоксан изодиалуровая кислота мочевина мочевая кислота