ГРУППА АНТИЖИРНЫХ КИСЛОТ

Одновременно с исследованием агентов, способных корригировать дисбалансы типа A, внимание направляли на агенты, могущие повлиять на противоположный дисбаланс, типа D. Поскольку жирные кислоты вовлечены в патогенез дисбаланса типа D, в качестве корригирующих веществ должны изыскиваться те, которые имеют антижирокислотные свойства. Некоторые из указанных веществ являются естественными составляющими организм веществами, используемыми им для корректировки нормального и ненормального вмешательства жирных кислот. Они были последовательно выделены и изучены. Синтетические агенты также были получены и изучены, причем их выбор был обусловлен по большей части механизмом коррекции, использовавшемся организмом.

Составляющие антижирных кислот

Мы наблюдали, как свободные жирные кислоты теряют большую часть своей биологической активности, когда их полярная группа связана с другим радикалом. Это побудило нас исследовать вещества, которые в естественных условиях связаны с жирными кислотами. Далее было обнаружено, что каждая из основных групп жирных кислот связана в организме со специфическими компонентами. Ненасыщенные жирные кислоты, главным образом, связаны с глицерином, низшие ненасыщенные кислоты - с глицерофосфорными кислотами в качестве лецитинов, а высшие ненасыщенные кислоты - со стеринами. Конъюгированным жирным кислотам, обнаруживаемым при патологических состояниях, как оказалось, противостоят неоглюкогенные кортикоиды. Эти компоненты рассматривались в качестве естественно возникающих антижирокислотных веществ, и мы на первом этапе изучали, каким образом они участвуют, с целью установления равновесия активности жирных кислот, особенно, если последние действуют в качестве патогенетических факторов.

В указанном исследовании изучались два типа влияний: oдин, относительно прямой эффект, индуцированный через нейтрализацию энергетических центров, приводящий к более или менее завершенному процессу инактивации жирных кислот; второй, когда достигается косвенный эффект через изменения в процессах метаболизма, в который вмешиваются жирные кислоты. При особом виде вмешательства антижирная кислота, с которой связана жирная кислота, направляет ее биологические превращения к конечному пункту. Например, связь с глицерином благоприятствует метаболизму калорий. Связь с глицерофосфорным ионом конвертирует жирную кислоту, как насыщенную, так и ненасыщенную, в организационный компонент. Связь со стеринами благоприятствует функциональной роли, даже для моноэтеноидов.

Мы приступили к изучению естественно встречающихся антижирных кислот с тех агентов, которые, как известно, связаны в организме с жирными кислотами. Простейшим из указанных агентов является глицерин.

Глицерин

Глицерин представляет наиболее часто встречающееся в природе вещество, связанное с жирными кислотами. Мы пытались объяснить указанный факт, основываясь на структуре глицерина и его особой биологической роли. Нами было показано, что молекулы жирных кислот занимают взаимные параллельные положения при образовании ими мономолекулярных слоев. Благодаря их связи с глицерином, указанные молекулы жирных кислот консервируют указанную взаимную связь. (Рис. 129) Это может объяснить, почему в организме связь жирной кислоты и глицерина обеспечивает триглицерид, а моно и диглицериды представляют лишь промежуточные этапы.

РИС 129. Радикалы жирной кислоты занимают в молекулах триглицерида такое же параллельное положение, как в случае образования ими мономолекулярного слоя на поверхности воды.

Эта же жирная кислота демонстрирует иную биологическую активность при ее назначении в качестве свободной кислоты или триглицерида. Указанная комбинация, вероятно, служит энергообслуживающим метаболитом. Связанные с глицерином, жирные кислоты, с короткой или длинной цепью, насыщенные, мононенасыщенные, полинеасыщенные, и даже конъюгированные, вероятно, представляют энергетические резервы, используемые в качестве калорических метаболитов, особенно у тех видов, которые способны их хранить.

Учитывая выше описанную связь, мы назначали глицерин с двумя целями: 1) получить, в качестве промежуточного эффекта, инактивацию свободных жирных кислот, встречающихся при патологических состояниях путем нейтрализации их полярных групп, и 2) элиминировать указанные жирные кислоты путем их превращения в калорические метаболиты.

Изучая активность глицерина на разных уровнях, мы установили отсутствие влияния на фаги. Тем не менее, наблюдалось косвенное воздействие на вирусы. Глицерин широко используется в качестве специальной среды для сохранения вирусов в тканях. Его способность быть консервантом может быть корригирована, хотя бы отчасти, с приобретением способности влиять на жирные кислоты. Мы наблюдали вредоносный эффект жирных кислот в отношении вирусов, приводящий к их исчезновению в разных органах. Лечение чистым глицерином уменьшает аутолизис органов за счет дегидратирующего действия. Уменьшая литическую активность энзимов, участвующих в аутолизисе, глицерин уменьшает количество жирных кислот, освобождающихся путем подобного аутолизиса и предотвращает, таким образом, разрушение вируса. Глицерин также способен сохранять вирусы, действуя антагонистически по отношению к любой из жирных кислот, которая может появиться.

Глицерин обладает бактериостатическим действием лишь в отношении некоторых видов микробов и только при использовании в высоких концентрациях.

Минимальное влияние глицерина на клетки было установлено в отношении Tetrahymena pyriformis и клеток асцитных опухолей. Для изучения его действия на более высоких уровнях глицерин назначали перорально или парентерально животным и людям. Растворы 20% глицерина хорошо переносились при подкожных и внутримышечных инъекциях. Следует отметить, что при назначении глицерина сложным организмам он большей частью подвергался абсорбции и циркулировал в неизмененном виде. Этим фактом объясняется эффективность применения его относительно малых количеств. На тканевом уровне глицерин вызывал изменение местного рН поражения в кислую сторону, как это видно в струпе раны второго дня.

Рисунок 130 иллюстрирует это. Указанное изменение объясняет действие глицерина в виде возрастающей интенсивности боли кислой модели и уменьшения интенсивности щелочной боли. Указанное влияние на боль постоянно получали при очень малых количествах агента, что позволяло использовать глицерин даже в виде теста диагностики модели боли. Для указанной цели использовали внутримышечную инъекцию 1/2 см³ 20% раствора, или пероральное назначение 1/2 см³ 50% раствора в воде. Тем не менее, позже, когда было установлено, что другие агенты вызывают даже более выраженную реакцию, мы прекратили использовать глицерин в качестве рутинного теста.

Глицерин почти не оказывал благотворного эффекта на заживление ран или лучевых поражений. В некоторых экспериментах отмечено даже замедление заживления. Различные изменения происходили в развитии опухолей при лечении хозяина или трансплантата глицерином. У некоторых указанные изменения минимальны, у других происходит явное уменьшение роста. У большей части (12/20), была отмечена заметная инволюция для опухолей Walker у крыс. Асциты Sa 180 у мышей после повторных внутрипритонеальных инъекций раствора 2% глицерина исчезли в 70% случаев. Меньший эффект был отмечен при асцитных опухолях Ehrlich и Krebs и еще меньший при солидных опухолях, полученных с указанными асцитными клетками (Рис. 131) Одно из наиболее интересных действий глицерина отмечено в отношении опухолей у человека - была получена демонстративная инволюция в случаях наличия дисбаланса типа D. Указанный важный эффект будет обсуждаться ниже, вместе с лечебным действием глицерина. Назначение глицерина оказывало влияние на количество холестерина в крови у некоторых субъектов. При даче перорально десяти капель трижды в день в течение месяца или более, показатель холестерина уменьшался. У некоторых пациентов, без изменения в диете и без каких-либо иных медикаментозных назначений, кроме глицерина, показатели, показывавшие исходно более 300 мг/100 см³ сыворотки, упали ниже 170 мг. Если у этих пациентов также была гипертония, долговременное назначение глицерина приводило к уменьшению давления крови. Отмечен впечатляющий геморрагический эффект. Часто изъязвленные поражения начинали кровоточить вскоре после назначения даже нескольких капель глицерина. Связь кровоточивости с глицерином становилась явной, когда у тех же субъектов повторное назначение этого агента обязательно сопровождалось кровотечением.

Рис.130. Глицерин индуцирует снижение рН струпа раны второго дня.

РИС. 131. Изменения, вызванные в опухолях Walker у крыс, лечением животных глицерином (ежедневные подкожные инъекции 1/2 см³ 5% раствора глицерина в изотоническом солевом растворе).

Последнее обычно было артериальным; только случайно можно было наблюдать кровотечение в виде просачивания Много лет тому назад мы заинтересовались изучением роли жирных кислот в патогенезе ожоговых осложнений в группе сильно обожженных субъектов. Глицерин давал указанным пациентам хороший обезболивающий эффект. До использования антибиотиков одним из главных симптомов у обожженных пациентов с обширно инфицированными ранами были повторяющиеся ознобы. Указанные ознобы также подвергались влиянию со стороны глицерина. (Заметка 1) Воздействие глицерина на озноб может быть объяснено его непосредственным влиянием на парасимпатическую нервную систему. Этот взгляд был подтвержден при изучении эффектов на ритм сердца, оказываемых внутривенным назначением глицерина у кролей. (Заметка 2)

Судороги могли индуцироваться глицерином, как у животных, так и у человека. (Заметка 3) Они могли индуцироваться и при много меньших дозах у животных, когда, вместе с глицерином назначалась, в других условиях безвредная, доза деоксикортикостерона ацетата. Инъекция 0.1 мг указанного гормона у мыши весом 25-30 г с последующей инъекцией 1/4 см³ 5% раствора глицерина вызывала судороги, обычно с летальным исходом. У раковых больных в терминальной стадии также сопутствующее назначение кортикального гормона и глицерина в течение нескольких дней вызывало приступы судорог, которые у одного из субъектов оказались летальными. У этого пациента которого наблюдались ранее церебральные нарушения, он получал указанные два медикамента в течение лишь нескольких дней.

Из различных системных проявлений, на которые влияет глицерин, воздействие на кислотно-щелочное состояние является наиболее выраженным. Даже прежде чем станут очевидными иные эффекты в системных анализах, наступает, вызванное назначенным в достаточной дозе глицерином, непосредственное изменение рН мочи от кислотных величин к щелочным. (Рис. 132)

Глюкоза

Фармакологическая активность глицерина подняла вопрос связи между указанным веществом и глюкозой, поскольку некоторые проявления, вызванные глицерином, могут быть получены с глюкозой. Идентичный эффект наблюдали на местный показатель рН струпа раны второго дня. При назначении глюкозы на несколько дней перед этим непосредственно после, индукция раны сдвинет местное рН в сторону более кислых значений. Идентичный эффект оказывается и на рН опухолей. (173) Глюкоза уменьшает интенсивность боли щелочной модели и увеличивает боль кислотной модели. Мы могли вызывать судороги у крыс, вводя путем инъекции 20-25 см³ изотонического раствора глюкозы подкожно дважды в день. После 4-6 дней появлялись судороги, и они часто вели к смерти. У некоторых пациентов страдающих раком в терминальной стадии с метастазами в мозг, уже имевших ранее судороги, назначение внутривенно глюкозы, в качестве лечебного средства, приводило к судорогам. Мы даже наблюдали летальные судороги у пациента после нескольких дней внутривенного назначения глюкозы в солевом растворе вместе с внутримышечным введением 1 мг деоксикортикостерона дважды в день.

Хотя и реже чем после глицерина, кровотечения наблюдались после каждого назначения глюкозы у некоторых пациентов, у которых ранее отмечались кровотечения из изъязвленных поражений. При прерывании назначений глюкозы кровотечения прекращались. Возобновление назначения всегда сопровождалось возобновлением кровотечения. Мы указываем на эту связь глюкозы и кровотечения из-за ее клинического значения.

Возможно, что глицероальдегиды и глицериновая кислота, появляющиеся при метаболизме глюкозы, играют роль в упоминавшихся здесь проявлениях.

РИС. 132. Назначение 1 см³ глицерина ежедневно вызывает изменение рН мочи в сторону дисбаланса типа A, прежде чем наступают изменения в других анализах.

Глицерофосфорная кислота

Сопоставив фармакологическую активность глицерина с его связью с жирными кислотами, мы обратились к другому веществу, способному связываться с жирными кислотами, глицерофосфорной кислоте. Связь этой кислоты с четвертичными основаниями, такими как холин или этаноламин, и жирными кислотами дает фосфолипиды, которые принимают участие в формировании границ и разделяющих мембран. Хотя различные жирные кислоты, как насыщенные, так и, особенно, ненасыщенные, входят в указанные фосфолипиды, что приводит к образованию разных соединений, их общее биологическое поведение оказывается одинаковым.

Определенные жирные кислоты, ди- и три-еновые, тем не менее, преимущественно образуют фосфолипиды, когда они переходят из кишечника в циркулирующую кровь.

Изучая ее влияние как антижирокислотного агента, мы назначили глицеофосфорную кислоту, 50 см³ n/10 раствора, растворенного в 1000 см³ изотонического раствора соли, глюкозу или другие растворы, внутривенно или подкожно. Она оказывала благотворный эффект на боль щелочной модели и на соответствующие поражения. Очевидное влияние она оказывала на системное кислотно-основное состояние, особенно в случаях с высоким рН мочи и при всех иных анализах, свидетельствующих в пользу дисбаланса типа D. Ни у животных, ни у человека не было обнаружено влияния на развитие опухолей.

Увеличенный основной метаболизм и заметное увеличение работоспособности, наблюдаемое у субъектов, принимающих глицерофосфат натрия длительное время, заставили нас предположить возможное воздействие на секрецию щитовидной железы. Появление тиреотоксикоза у субъекта неумышленно принявшего большую дозу глицерофосфата натрия, возможно, подтверждает этот взгляд.

Стерины

Третья группа естественных составляющих, действующих как антижирокислотные агенты, представлена стеринами, которые абсорбируются и циркулируют связанными с полиненасыщенными жирными кислотами. За исключением головного мозга и клеток красной крови, в которых встречаются только свободные стерины, они встречаются как в виде эфиров, так и в виде свободных веществ во всех клетках, тканях и органах.

В нашем исследовании холестерин, фитостерин и несколько стеринов были использованы в чистом виде. Также стерины были получены и использованы в виде смесей, как в неомыляемых фракциях тканей, органов, организмов и биологических продуктов. В некоторых исследованиях указанные фракции были далее разделены на составляющие, главным образом посредством колонковой хроматографии. Мы применили холестерин в разных препаратах. (Заметка 4) Водные или гум-целлюлозные суспензии использовались для исследований in vitro и in vivo.

Было показано, что холестерин вызывает изменение формы некоторых бацилл, таких как B. subtillis, B. megatherium и B. anthracis, преобразуя их в неправильной формы круглые образования. В это же время их положительное окрашивание по Граму становится ненормально интенсивным. Агаровые культуры имеют жировую составляющую. Влияние на Грам-позитивность объясняет тот факт, согласно которому Грам-положительные особи могут быть получены в культурах разных грам-отрицательных микробов, таких как Esch. coli или Eb. typhy после повторного лечения коллоидными препаратами холестерина, добавленными в суп. Грам-положительные формы, однако, не могут быть выделены.

Было показано, что холестерин влияет на форму, вид, объем, седиментацию, скорость и кислород-связывающую активность клеток красной крови. Ярко-красный цвет, персистирующий долгое время, получали в результате обработки крови in vitro холестерином или внутривенных инъекций у животных. Хотя указанные инъекции были летальными, они вызывали ненормальный ярко-красный цвет. Холестерин вызывал демонстративное изменение в сторону менее щелочных значений в рН струпа раны второго дня. Было получено благоприятное действие на раны кожи кролей с ненормально интенсивной пролиферацией эпителия. Однако указанный заживляющий эффект был менее выражен в облученных ранах. У субъектов с изъязвленными поражениями продолжительное назначение холестерина часто вызывало кровоточивость, особенно артериального характера. Тем не менее, у пациентов с коронарными окклюзиями или эндартериальными облитерациями назначение холестерина приводило к усугублению симптомов, явно связанных с увеличением степени окклюзии. Указанное действие на кровеносные сосуды также наблюдалось при опухолях животных. Назначение холестерина индуцировало зоны некроза в опухолях, которые могут быть связаны с пролиферацией эндотелиальных клеток, ведущей к тромбозу и ишемическому инфаркту. Части опухоли, соответствующие указанным ишемическим инфарктам, демонстрировали характерный некроз с ненарушенной структурой, но без нормального окрашивания.

У животных, подвергающихся инъекциям холестерина, и в дальнейшем подвергнутых травмированию в барабане Noble-Collip, удавалось предотвратить шок. Инъекция холестерина перед экспериментом уменьшала летальность до нуля, в то время как у леченых контролей летальность была высокой. Идентичный, но менее постоянный, эффект был получен при назначении холестерина немедленно после травмы. У животных, подвергшихся инъекциям холестерина, перед их помещением в барабан, кровь не только не становилась ненормально черной, но обычное кровотечение из носа, полости рта и лап (вследствие отсутствия защиты во время травмирования) обнаруживало ненормально ярко красный цвет.

Действие на экспериментальные опухоли было исследовано с помощью метода погружения с повтором в следующих поколениях. Были индуцированы изменения в развитии определенных опухолей, таких как аденокарцинома грудной железы у мышей. Эффект холестерина был идентичен таковому неомыляемой фракции, но был менее демонстративным и будет обсуждаться подробно ниже.

Представляло интерес воздействие холестерина на центральную нервную систему. Часто, немедленно после назначения, как у животных, так и у людей, наблюдалась преходящая сонливость. Тем не менее, повторное назначение вызывало судороги. (Заметка 5) После инъекции холестерина у мышей наблюдалась экзофтальм, сохранявшийся в наибольшем выражении в последующем 24 часа. Это контрастировало со здоровыми особями и, особенно, с животными, имевшими экзофтальм и подвергшимися инъекциям жирных кислот или соответствующих липоидов.

Эфиромасляный раствор холестерина вызывал параплегию с ранним изъязвлением голеней у крыс и кролей. Особенно это случалось у самок, и было связано с преобладанием стеринов у особей указанного пола. Кастрация или назначение половых гормонов не меняли этой особой восприимчивости нервной системы самок к холестерину. Тем не менее, назначение жирных кислот или жирокислотных препаратов органов или тканей угнетало этот эффект. (Заметка 21, Глава VI) Изменения в системных анализах были, в общем, менее очевидны и, когда присутствовали, появлялись медленно. Они соответствовали изменениям в сторону дисбаланса A.

Неомыляемые фракции

При приготовлении неомыляемых фракций из различных тканей и органов наблюдались большие отличия в количестве и числе естественно присутствующих соединений стерина. Тем не менее, наибольший интерес представила определенная специфичность, связанная с происхождением указанных неомыляемых фракций. Неомыляемые фракции разных материалов изготавливались обычными способами. Большая часть фракций растворима в масле в большей степени, чем холестерин, а некоторые из них даже смешиваемы с маслом. Более концентрированные растворы в кунжутном масле могут быть приготовлены, чем для холестерина. В большинстве экспериментов использовались 5-10% растворы. Коллоидные суспензии также готовились тем же способом, что и для холестерина.

Несмотря на огромные вариации источников неомыляемых фракций, почти все они имели некоторые общие свойства. Некоторые по своим эффектам, особенно на низших уровнях, подобны холестерину. Заметные различия появляются на более высоких уровнях. Они вызывают кровоточивость в надпочечниках между фасцикулярной и ретикулярной зонами.

На процесс заживления, особенно лучевых ран, неомыляемые фракции плаценты, эмбрионов и масла - материалов, связанных с ростом - оказывали впечатляюще большее воздействие, чем холестерин или препараты неомыляемой фракции иного происхождения. Они вызывали процессы заживления даже в стандартизированных лучевых поражениях, на которые холестерин оказывал слабое воздействие.

В своем воздействии на опухоли препараты неомыляемых фракций различных органов отличались заметно. Вообще никаких изменений не было получено при использовании некоторых препаратов, таких как свиной кишечник, например, в то время как интересные результаты были получены с другими. Особенно очевидные различия обнаруживались в экспериментах, в которых оказывалось непосредственное влияние на опухоль. Трансплантаты аденокарциномы грудной железы мышей Ehrlich погружали в неомыляемые препараты и пересаживались. В общем, при использовании указанной методики непосредственных видимых эффектов на первое поколение с трансплантацией не наблюдалось. Повторяя ту же процедуру для следующих поколений с трансплантацией, были получены изменения, варьирующие в зависимости от использованных препаратов. Неомыляемая фракция человеческой плаценты, например, способствовала заметному увеличению злокачественных новообразований, морфологических изменений, с изменением опухоли от аденокарциномы к encephaloid. Дальнейшее лечение трансплантов приводило к еще большему озлокачествлению с саркомоподобной трансформацией. С этого времени получали отрицательные результаты нового лечения трансплантатов. (Заметка 6) Используя указанную методику, препараты плаценты обнаруживали явное влияние, даже на третье поколение трансплантатов. Оно выражалось в отрицательных пассажах от пятого к шестому поколениям трансплантатов. При использовании препаратов свиного кишечника, даже после десяти последовательных пассажей, злокачественная опухоль не менялась.

Специфичность, соответствующая происхождению, также наблюдалась в других экспериментах, таких как влияние, оказываемое указанными препаратами на развитие специфических поражений, производимых вирусом оспы у слабо-реагирующих видов, таких как мыши или крысы. Препараты из рецептивных животных и, особенно, из органов, чувствительных к вирусу, в большей степени были способны индуцировать локальную восприимчивость, чем препараты из рефрактерных животных. Например, положительные эффекты были получены с вирусом vaccinia у мышей и крыс, до этого пролеченных подкожными инъекциями неомыляемой фракции кожи или головного мозга кроля, в то время как подобные эффекты не отмечены при использовании неомыляемых фракций кишечника курицы или свиньи.

Наблюдались различия между неомыляемыми фракциями разных органов для состояний, проявляющихся главным образом на органном уровне. Болезни, воздействующие главным образом на один орган, пролечены неомыляемой фракцией, соответствующей этому органу. Указанные препараты часто оказывались намного более активными, чем из других органов. Мы исследовали эффекты неомыляемой фракции сердца на пациентах с недостаточностью миокарда, особенно, в случаях, когда уже не удавалось получить эффект от назначения иных лекарств. Таким же образом мы применили неомыляемую фракцию печени по поводу явной печеночной недостаточности. Темп регенерации печени у крыс после субтотальной резекции, как было показано, ускорялся в наибольшей степени неомыляемыми фракциями печени. Хорошие эффекты, получаемые при лечении непрекращающейся диареи неомыляемыми фракциями из свиного или куриного кишечника будут обсуждаться далее. Мы исследовали препараты, полученные из лимфоузлов и селезенки, для лечения шока, особенно его острой формы. Подобным же образом мы применили неомыляемую фракцию надпочечников по поводу индуцированной адреналовой недостаточности, а также неомыляемую фракцию головного мозга в попытке повлиять на бессонницу.

Результаты указанных исследований будут обсуждаться в разделе терапии. Изменения, полученные с соответствующими препаратами, указывают на то, что они обладают специфичностью, представляющей важный фактор нормальной и патологической физиологии.

Во второй группе исследований с помощью разных методов из разных источников выделялись составляющие тяжелых препаратов неомыляемых фракций Были получены кетоновые и некетоновые составляющие, которые при тестировании на животных обнаружили несколько отличий в биологических свойствах.

Дальнейшее исследование специфичности проводилось путем выполнения сепарации с помощью метода хроматографических колонок. Большая часть указанных препаратов до сих пор исследуется в лабораторных условиях. Эксперименты проводятся с препаратами разных органов. Некоторые полученные фракции идентифицируются в качестве общих для всех органов, в то время как другие специфичны для одного органа или групп органов. Указанные эксперименты уже позволили выявить явную множественность составляющих неомыляемых фракций органов, которые должны были соответствовать множественности составляющих, обнаруженных в жирокислотных фракциях тех же органов, что обсуждались ранее. Специфичность, наблюдаемая для органов, будет, таким образом, обусловлена их липидными составляющими, которые формируют кислотные и неомыляемые фракции. В продолжающемся исследовании изучаются жирокислотные и неомыляемая фракции разных органов, особенно, в аспекте специфичности. (Заметка 7)

Кортикоиды

Изучение защиты организма от жирных кислот вновь заставляет обратить внимание на надпочечники, компоненты которых представляют собой часть естественного защитного механизма. К настоящему времени около 30 разных кристаллизующихся соединений было выделено из менее чем трети общего кортикального экстракта. Аморфная часть, биологически более активная, чем кристаллизованная, будет содержать иные важные соединения. Даже если некоторые из них являются промежуточными соединениями, или артефактами, адреналовое участие все еще будет характеризоваться множественностью своих активных агентов. К тому же, в группах адреналовых соединений наблюдается несколько противоположных тенденций. В то время как все кортикоиды демонстрируют определенное антагонистическое действие в отношении жирных кислот, минералокортикоиды являются с нескольких точек зрения, антагонистами неоглюкогенов.

Учитывая выше изложеное, и считая надпочечники одним из главных средств относительно быстрой защиты от вредоносных агентов, мы изучили связь надпочечников с липидами.

Мы уже указывали на поразительную насыщенность надпочечников арахидоновой кислотой. Около 25% общего жирокислотного содержания этих желез составлено из указанной кислоты, встречающейся в других органах лишь в малых количествах. Мы также там обнаружили пентены и гексены, присутствующие в больших количествах, чем в других органах.

Указанные жирные кислоты должны иметь биологическое назначение и можно говорить о двух гипотезах. В соответствии с одной, о которой уже упоминали, (Заметка 11, Глава VI), кортикоиды будут синтезироваться из арахидоновой кислоты путем циклизации. В соответствии со второй гипотезой, арахидоновая кислота, как и иные высшие жирные кислоты, присутствующие в надпочечниках, будут использоваться в качестве активных функциональных жирных кислот. Будучи секретированными надпочечниками, они перейдут в систему циркуляции и будут задействованы, исходя из потребностей организма, особенно с целью немедленной защиты.

Мы наблюдали, что вмешательство полиненасыщенных жирных кислот происходит в виде первой защитной реакции организма от вредоносного агента. Указанные кислоты ответственны за чрезмерные окислительные процессы, посредством которых организм атакует сами вредоносные агенты или гетерогенизированные составляющие, являющиеся результатом их действия. Мы считаем, что некоторые жирные кислоты, занятые в указанном защитном механизме, освобождаются локально, особенно если они появляются в ответ на состояние, ограниченное низшим объектом. В указанном случае они будут происходить из изменений, индуцированных в составляющих самого объекта. Местное вмешательство липолитических энзимов приведет к высвобождению свободных жирных кислот. В защитной реакции организма самого высокого объекта активно вмешивающиеся жирные кислоты появляются в общей циркуляции в первой фазе двухфазного феномена. Некоторые из указанных жирных кислот, освобождаемых в это время, будут иметь надпочечниковое происхождение. Во вторую фазу защитного механизма будет происходить дальнейшее освобождение стероидов надпочечниками, имеющее цель противодействовать эффектам жирных кислот. Появляющийся в результате двухфазный системный процесс может рассматриваться как представляющий усиленное выражение альтернативно случающихся процессов, которые, в рамках нормальных осцилляций, обеспечивают динамический системный баланс.

Надпочечники, предположительно, контролируют активность ненормальных жирных кислот посредством чрезмерно выраженной активности и освобождения качественно измененных продуктов, которые перейдут в систему циркуляции и приведут к дисбалансам. Активность надпочечников по противодействию влиянию, оказываемого жирными кислотами, стала предметом особого исследования E. F. Taskier в нашей лаборатории.

Сравнивая дозы агента, требуемые для убийства нормальных и адреналэктомированных животных, оказалось возможным не только идентифицировать указанное вмешательство, но и засвидетельствовать степень выраженности этого специфического механизма. "Индекс адреналовой защиты" для агента—соотношение минимальной летальной дозы для нормальных животных и у адреналэктомированных - представляет количественную оценку указанного ответа. Может быть показано, что в отношении определенных жирных кислот, таких как конъюгированные триены, которые связаны с травмой, или альфагидрокси жирные кислоты, связанных с микробной инвазией, происходит высокоэффективное вмешательство надпочечников путем освобождения неоглюкогенных кортикоидов. Назначение последних демонстративно увеличивает сопротивление организма вредоносным эффектам жирных кислот. Указанное влияние уменьшено для минералокортикоидов и является нулевым для хлорида натрия, другого важного фактора, связанного с вмешательством надпочечников. (Заметка 17, Глава VI)

Позже мы обсудим важное различие, даже антагонизм, между указанными двумя группами кортикоидов, когда их влияние оказывается одновременно с оказываемым другими агентами.

Синтетические антижирные кислоты

Анализ естественных антижирокислотных агентов выявил важное значение их положительных полярных групп. И это побудило нас попытаться получить синтетические агенты с антижирокислотными эффектами.

Важным шагом было изучение спиртов, обладающих липоидическими свойствами, липоалкоголей, начиная с первичного моноалкогольного гомологического ряда. Указанное исследование также позволило нам установить важное значение липоидических свойств для их биологической активности. Мы начали с бутанола, который является первым членом гомологического ряда алифатических спиртов, обладающих липоидными характеристиками.

Бутанол

Бутанол занимает особое место среди спиртов, использовавшихся в качестве антижирокислотных агентов, не только по своим физикохимическим и биологическим свойствам, но также вследствие интересных результатов лечения, полученных у животных и человека.

Широкие исследования бутанола особенно помогли в определении физико-химических и биологических отличий между липоидами и нелипоидами. В соответствии с ранее принятой концепцией, липоиды и нелипоиды могут различаться по свойствам растворимости, определяемым энергетической связью между их полярными и неполярными группами. Неполярная группа доминирует в липоиде, полярная - в гидроиде. Липоиды лучше растворяются в нейтральных растворителях, чем в воде, что представляет простой критерий их распознавания.

Метиловый, этиловый и пропиловый спирты в равной мере лучше растворимы в воде, чем в нейтральных растворителях и определяются как нелипоиды. Бутанол тем не менее, отличается от низших членов ряда алифатических спиртов тем, что, будучи липоидом, лучше растворим в нейтральных растворителях, чем в воде. Указанное, однако, справедливо только для трех из четырех изомеров бутанола n-бутанол, sec-butanol и изобутанол, которые лучше растворяются в нейтральных растворителях, чем в воде, в то время как tert-butanol одинаково растворим в обоих. Поэтому, в соответствии с нашими критериями, в то время как три первых являются липоидами, tert-butanol - нет. Приведенные выше данные позволили нам связать липоидальные свойства с одним более точным межмолекулярным фактором, превалированием одной из сил сцепления ван дер Вааля.

, поэтому

РИС. 133. Схематическое представление молекулярных поверхностей четырех изомеров бутанола. Константа b сил van der Waals, связанных с их поверхностями, являются неравными. Минимальное значение видно для почти сферической молекулы третичного бутанола, факт, объясняющий непревалирование полярной группы в указанной молекуле, и, соответственно, его нелипоидический характер.

РИС. 134. Различия между круглой формой третичного бутанола и более длинной формой других изомеров являются очевидными на моделях молекул.

. Сравнительный анализ структурных формул указанных выше четырех изомеров бутанола (Рис. 133), показывает важность сил, относящихся к поверхности молекул, при определении их разной растворимости. В противоположность указанным трем изомерам липоида, молекула третичного бутанола круглее и поэтому имеет меньшую поверхность. Различие между tert-butanol и тремя другими изомерами, вероятно, обусловлено площадью поверхности молекулы. Из сил ван дер Вааля, описанные выше, связаны с поверхностью молекул, или в качестве постоянной величины b, сил сцепления. Эти силы, таким образом, оказываются самыми важными в определении липоидических свойств. (Рис. 134) Изучение четырех изомеров бутанола подтвердило важность липоидических свойств для биологической активности. Как низшие члены ряда алифатических спиртов, не являющихся липоидами, третичный бутанол не оказывает влияния на рН струпа раны второго дня, в то время как три других изомера, которым

Рис. 135. В то время как три изомера бутанола, являющиеся липоидами, влияют на рН струпа раны второго дня, снижая его величину, третичный бутанол, не являющийся липоидом, не влияет на указанный показатель.

свойственен липоидический характер, понижают рН, как высшие члены указанного ряда. (Рис. 135)

Большое практическое значение имеет факт, согласно которому, на