АЛКИЛИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ

Мы исследовали, в качестве соединений с отрицательным характером, определенные алкилирующие агенты, выбрав из большого числа доступных, обладающие также свойствами липидов. Нас особенно заинтересовали два члена, sulfur mustard и эпихлорогидрин. Первый из них содержит к одной активной полярной хлорэтиловой группе вторую, представленную полярной группой двухвалентной серы. Он оказывает действие на разных уровнях организации, производя дисбаланс с превалированием кислотных липидов. Здесь мы коротко обсудим некоторые эксперименты, в которых наблюдалось указанное влияние на липиды организма.

Sulfur Mustard

При изучении sulfur mustard, нас, прежде всего, интересовали его эффекты на липиды организма и, через них, на систему липидов организмов. Интересная связь наблюдалась при индукции, характерных для sulfur mustard поражений кожи. Чистый sulfur mustard был применен на механически эпилированную кожу крыс. При даче препарата в количестве 2-3 капель на один квадратный сантиметр животное умирало. Тем не менее, время наступления смерти варьировало. Если в поражении наблюдался массивный некроз с последующим глубоким изъязвлением, похожий на третью степень ожога, животное умирало через приблизительно три недели. Если же поражение было лишь эритематозным, как при первой степени ожога, животное умирало через 3-4 дня. Казалось, будто само поражение вторично вмешивалось в патогенез изменений, ведущих к смерти. Таким образом, больные, но все еще живые, клетки обладали очень вредной активностью. Очевидно, что измененные клетки продуцировали вещества, ответственные за быструю гибель животного. В обширно некротизированных тканях указанные измененные, но еще живые, клетки ограничены числом, в эритематозном поражении они формируют само поражение. Указанная корреляция токсичности с местным поражением была подтверждена фактом, согласно которому, своевременное иссечение самого поражения предотвращало у некоторых животных смерть. Назначение сульфата железа крысам, которым на кожу наносился sulfur mustard, по нашим наблюдениям, вызывало эритематозную форму поражения со смертью через 3-4 дня.

Нас заинтересовала одинаковость влияний, оказываемых горчичными ожогами и тепловыми ожогами, в результате которых более скорую смерть вызывал достаточно обширный ожог первой степени, чем третьей.

Анализ тела животного, убитого горчичным ожогом, обнаруживает ненормальные количества ненасыщенных жирных кислот и уменьшенные количества стеринов. В некоторых случаях, в которых смерть наступила более чем через три недели, наблюдалось почти полное отсутствие стеринов в организме. В указанных случаях почти не определялась неомыляемая фракция. Само поражение, особенно эритематозное или отечное, было очень богато ненасыщенными жирными кислотами. Гистологическое изучение указанных поражений кожи обнаружило изменения, идентичные таковым, получаемым при внутрикожных инъекциях концентрированных растворов кислотных липидных фракций организма. Изучение указанных поражений в дальнейшем обнаружило, что сами они были отделены от остального организма барьером жировых клеток вследствие увеличения числа клеток субдермального жирового слоя.

Мы изучали указанные выше важные изменения с нескольких точек зрения. Мы смогли показать, что гипертрофия жирового подкожного слоя происходит тогда, когда липоиды с отрицательным характером, такие как полиненасыщенные жирные кислоты, тиолипоиды и так далее, действуют на кожу.

Таким образом, указанное подкожное жировое образование служит защитным оружием кожи, созданным для удержания подобных липоидов от перехода в организм. Следующее исследование показывает, что указанный защитный механизм неодинаков у особей мужского и женского пола.

В сотрудничестве с Рrof. R. Leroux из Медицинского факультета в Париже, мы изучили гистологические изменения в ушах крыс после местного применения на коже малого количества чистого sulfur mustard. В норме жировые клетки в препарате не наблюдались вообще, за исключением его основания. Через 20 минут после применения sulfur mustard на кожу уха, обнаруживались 2-3 слоя жировых клеток в соединительной ткани между кожей и хрящом. (Глава 6, Заметка 22)

Интересно отметить, что быстрое появление жировых клеток через 20 минут после применения препарата происходило у женских, а не у мужских особей. Удаление яичников у особей женского пола и кастрация мужского не приводили к изменению отмеченного указанного ответа, даже по прошествии месяцев. Назначение мужских половых гормонов крысам женского пола— лишенным яичников или нет—или женских половых гормонов особям мужского пола—кастрированным или нет —также не принесло каких-либо изменений. Изучаемая быстрая реакция наблюдалась только при назначении особям мужского пола в течение нескольких дней достаточно большого количества неомыляемой фракции, полученной из тел крыс. Как было показано, назначение особям женского пола кислотной липидной фракции, полученной из тел крыс предотвращает быстрый ответ жировой ткани. Это составляет отличие в ответе особей мужского и женского пола, которое может быть связано с различиями в количествах членов двух групп липидов, обычно присутствующих у самцов и самок, как уже ранее отмечалось.

Мы изучили sulfur mustard с точки зрения фармакологической активности. Дозы 100 мкг/lOO г веса тела (0.1% раствора sulfur mustard в масле) оказались нетоксичными для крыс и мышей. За исключением интенсивной местной реакции в месте выполнения инъекции, у людей не было получено каких-либо важных непосредственных изменений при назначении внутримышечных инъекций от 1 ло 3 см³ 0.2% раствора. Влияние на боль—уменьшение интенсивности кислотной модели и увеличение для щелочной модели—отмечалось лишь временно. Влияние на развитие опухоли было недостаточным, чтобы оправдать клиническое использование препарата, особенно в виду персистирующих и интенсивных системных изменений в сторону дисбаланса типа D, появлявшихся через несколько дней. Через свое анти-A действие, самое интенсивное среди всех протестированных агентов, sulfur mustard остается одним из самых интересных веществ для экспериментального изучения, особенно относительно эффектов, оказываемых на антижирные кислоты.

Эпихлорогидрин

Важность связи между энергетическими центрами, присутствующими в алкилирующих агентах, и их способностью продуцировать дисбаланс типа D побудило нас изучить группу указанных веществ, которые одновременно обладают короткими молекулами и близко расположенными двумя полярными группами. Желание обладать подобным агентом, имеющим липоидические свойства, побудило нас изучить эпихлорогидрин, который соответствует пропану и имеет an epoxy группу, связывающую C₂ and С₃, в то время как C₁ связывает хлор. Растворимый в нейтральных растворителях, эпихлорогидрин становится растворимым в воде лишь после гидролиза. Его биологическая активность отличается от таковой прочих хлорогидринов, таких как хлоропропандиол или трихлоропропан, которые оба могут считаться тесно связанными с веществом, получаемым при гидролизе эпихлорогидрина. Острая токсическая доза эпихлорогидрина была установлена в виде 6 мг/ЗО г для мышей и 25 мг/lOO г для крыс при внутрибрюшинном назначении; 22 и 35 мг/lOO для мышей и крыс при подкожных инъекциях. В тестах хронической токсичности было показано, что дозы 5 и 1.5 мг, вводимые ежедневно в инъекциях, хорошо переносились, соответственно крысами и мышами. При более высоких дозах животные быстро подвергались истощению, перед тем как умереть. При пероральном назначении в виде питьевой воды раствор 1/3000 хорошо переносился крысами и мышами даже в течение месяцев. Даже при использовании растворов 1/2000 только некоторые животные не теряли вес, в то время как раствор 1/1000 всегда вызывал потерю веса.

Не было отмечено эффектов на микробы и бактериофаги. Как оказалось, эпихлорогидрин, действуя на уровнях, ниже морфологических, вызывает изменения, идентичные таковым, наблюдаемым при использовании иных алкилирующих агентов. Однако указанное важное воздействие наблюдается не на дезоксирибонуклеиновые кислоты, а на липидные системы на указанных низких уровнях. Возможно, эпихлорогидрин действует и на иных уровнях. Влияние на боль—увеличение для щелочной модели и уменьшение для кислой—было более заметным, чем для соединений серы. Задержанные эффекты, однако, были более очевидны, чем непосредственные. Влияние на заживление ран было идентичным таковому, оказываемому полиненасыщенными жирными кислотами. Раковые клетки, такие как из асцитов мыши, были подвергнуты разрушению in vitro 0.5 раствором эпихлорогидрина. Воздействие in vivo на саркому 180 или опухоли асцитов Ehrlich не представляло интереса. Назначенный путем подкожных или внутримышечных инъекций, эпихлорогидрин не оказывает эффекта на опухоль, даже в дозах 2.5 мг ежедневно. В то же время, назначенный в питьевой воде в растворе 1/1000, он предотвращал развитие асцитов у 19/20 животных. Однако токсичность была слишком высокой. Раствор 1/2000, используемый в качестве питьевой воды, корригировал состояние у более чем половины животных, раствор 1/3000 давал благотворные результаты лишь у нескольких животных.

При тех же условиях не было очевидного воздействия на солидные опухоли мышей, даже на те, которые были вызваны подкожной инъекцией клеток асцитных опухолей.

У людей вызвали интерес все воздействия на опухоли, они будут обсуждены ниже. Влияние на системные модели было относительно слабым, за исключением заметного воздействия на элиминацию кальция в моче, полученного даже при малых дозах, не вызывавших никаких иных эффектов. Повторные инъекции клеток органов, обработанных in vitro эпихлорогидрином, оказались эффективными в индукции тяжелых дегенеративных изменений в соответствующих органах. Эксперименты с клетками опухолей, обработанных и назначенных подобным же образом, все еще продолжаются.

ЭЛЕМЕНТЫ

Ранее мы обсуждали метод, применявшийся для классифицирования элементов в соответствии с их преобладающей биологической активностью. Месторасположение элементов в периодической таблице, устанавливающее связь в их структуре, служило дальнейшим основанием для подобной систематизации. Для элементов одного ряда в периодической таблице общим свойством оказалась способность индуцировать изменения в направлении однотипного дисбаланса. Ряд оказалось возможным поделить на две группы, одна Hm (от гетеротропической) вызывающая дисбаланс A и другая Hm (от гомотропической), вызывающая дисбаланс типа D. Элементы, систематизированные в таблице в качестве разных периодов, как оказалось, обладают преобладающей активностью в разных компартментах, или группах уровней, формирующих иерархическую организацию сложных организмов Мы связали каждый элемент с компартментом (или иногда даже с уровнем), который дидактически называют компартментом (или уровнем). Мы пытались в данном исследовании фармакологической активности элементов применить указанную систематизацию.

Уже с самого начала оказался очевидным ряд основных фактов, свидетельствовавших о биологической активности. Часто элементы, применяемые как таковые, не вызывают изменений, характеризующих их физиологическую активность. Обычно элементы действуют в нормальных физиологических условиях посредством специфических соединений, приспособленных к компартменту или уровню, к которому они относятся. Говоря в общем, знание об уровне элемента позволяет нам также идентифицировать соответствующее соединение и его активность. Вмешательство элемента на уровнях организации, не соответствующих его собственному, может быть понято только в аспекте связи, существующей между элементом с характерным его уровню соединением и соединениями, присутствующими на других уровнях.

В определении активности любого элемента основными являются два фактора:

a) его доступность и б) возможность вхождения в свойственные ему сочетания Происхождение любого нарушения активности элемента может быть распознано только в связи с указанными двумя факторами. Количеством доступного элемента и способность объектов должного для него уровня, производить соответствующие соединение, в конце концов, и определяют количество элемента на его должном и других уровнях.

При нормальных условиях объекты должного уровня используют только то количество элемента, которое необходимо для поддержания констант в пределах нормы. Остальная часть элемента обычно элиминируется. Избыток элемента, таким образом, не вызывает при нормальных условиях постоянного избытка на должном, или более высоких, уровнях. Подобный избыток в норме может быть только временным. Персистирующий избыток элемента на должном уровне, и более высоких, указывает на его нарушенную общую доступность. Персистирующий избыток только на более высоких уровнях означает качественный дефицит на должном уровне. Организм поддерживает избыток элемента на более высоком уровне с целью компенсации качественного дефицита на должном уровне. Таким образом, избыток элемента на более высоком уровне указывает на качественный дефицит на должном уровне если только величина этого уровня обнаруживается низкой.

При наличии низких величин на более высоких уровнях нам также следует выяснить количество, имеющееся на должном уровне для того, чтобы объяснить нарушение. Низкие значения элемента на более высоких уровнях, при низком количестве должного уровня, указывают на общий количественный дефицит, в то время как высокое значение на должном уровне позволяет нам распознать качественно избыточное использование элемента на должном уровне. Например, меди мало в клетках опухоли и печени и слишком много в крови. Когда в крови появляется большое количество меди, то, на основании исследования ее количества в клетках, можно сделать вывод о том, что имеется качественная недостаточность использования в клетках или ненормально большое ее количество. Низкое количество меди в опухолях и клетках печени, как это бывает у субъектов, страдающих раком, делает качественное происхождение указанного дефицита очевидным. Проблема состоит не в малой доступности меди в организме, а в недостаточной способности раковых клеток производить соединение, через которое медь становится активной, в данном случае - каталазу.

Нормальное количество элемента на должном уровне отражает его нормальное использование. Патологическое количество может появляться вследствие наличия количественного или качественного нарушения. Любое нарушение содержания элемента означает не только наличие его неадекватного количества на его собственном должном уровне, но также и на других уровнях. Наличие количественного дефицита приводит к недостаточному количеству на соответствующем должном уровне. Качественный дефицит—что означает неспособность объектов производить должное соединение—также приводит к уменьшенному количеству элемента на его собственном должном уровне.

Таким образом, в обоих случаях, при количественном и качественном дефиците, количество элемента, присутствующего на его собственном должном уровне, является низким. Тем не менее, при количественном дефиците имеется также низкое количество элемента на иерархически более высоком уровне, в то время как увеличенное количество элемента на иерархически более высоком уровне наблюдается тогда, когда присутствует качественный дефицит на должном уровне.

Идентичные противоположные изменения между количествами на двух уровнях наблюдаются в случае избыточного использования элемента на его должном уровне. Количество элемента на более высоком уровне также высоко при наличии количественного избытка, но указанное количество на более высоком уровне уменьшено в присутствии качественного нарушения в результате подавления избыточного использования на должном уровне. Указанное выше делает возможным распознавание нарушений, количественного или качественного происхождения, использования элемента на его должном уровне путем выявления его количества, как на указанном, так и на непосредственно более высоком уровне. Слишком большое представительство элемента на должном уровне указывает или на наличие его избыточного количества, или на избыточное использование, в то время как слишком малое количество на должном уровне может быть следствием количественного или качественного дефицита. Низкое количество на более высоком уровне указывает или на общий количественный дефицит, или на качественно избыточное использование на должном уровне. Избыточное количество на более высоком уровне указывает или на общий количественный избыток, либо на качественный дефицит на должном уровне.

Указанная связь, необходимая также для уяснения фармакологии элементов, в сжатом виде отражена в следующей таблице:

С практической точки зрения, нам требуется информация, как о количестве элемента на должном уровне, так и на более высоком. Мы установили, что для элементов, относящихся к клеточному уровню, подобная информация может быть получена путем сравнения количеств в плазме и клетках красной крови (или цельной крови). При этом важно не соотношение между указанными величинами, как часто считают, а, скорее, сами величины. Для изменений на системном уровне допустимо сравнение между кровью и мочой, если учесть, что последняя соответствует сверхсистемному уровню.

Важность указанной концепции может быть продемонстрирована на следующих примерах. Калий представляет собой элемент клеточного уровня. При раке в условиях дисбаланса типа А, калий присутствует в ненормально большом количестве в пролиферирующих клетках. Он также обнаруживается в больших количествах в клетках красной крови. В указанных случаях калий обнаруживается в низких величинах на иерархически более высоком уровне в плазме крови или сыворотке. Нарушение заключается не только в простой гипокалиемии, а в избыточном использовании калия на клеточном уровне, низкое количество калия в клетках красной крови также укажет на дефицит калия. Высокое содержание калия в сыворотке и клетках красной крови может интерпретироваться, как уже отмечалось ранее, как соответствующее количественному избытку. Уменьшение количества калия в клетках красной крови, вместе с избытком в сыворотке, указывает нa качественный дефицит на определенном уровне.

Мы получим истинную картину ситуации, если будем считать "качественный" избыток или дефицит, определяемые по способности образовывать должные соединения. Если же он представляет собой элемент как таковой, который должен быть назначен для исправления количественного дефицита, для преодоления качественного недостатка использования, избыточного использования и количественного избытка, должны быть изменены другие факторы. (Рис. 127)

РИС. 127. Связь между количеством калия в сыворотке и цельной крови позволяет признать существующее состояние, находящимся в пределах нормы, количественном дефиците или избытке, или в дисбалансе типа А или D.

Хотя указанные связи представляют наиболее важный аспект фармакодинамики элементов, должны учитываться и другие. Избыток или дефицит элемента на высшем уровне, даже если он представляет биологическую защиту, борющуюся с нарушением на низшем уровне, сам по себе представляет проблему для высшего уровня. Тот факт, согласно которому элемент не принадлежит указанному уровню, придает его влиянию вредный характер. Влияние, оказываемое на чувствительные органы, часто вызывает важные патологические изменения. Гиперкалиемия, даже вызванная ненормально низким использованием калия на клеточном уровне, может вести к серьезным проблемам в функционировании нервной системы и сердца.

Другим важным аспектом реактивности элемента является его влияние на уровни, располагающиеся ниже определенного ему. Элемент, действующий на более низком уровне, обычно оказывает биологически противоположное действие тому, которое было свойственно на определенном ему уровне и поэтому оказывается отрицательным. На низшем уровне типы активности элемента А или D становятся противоположными себе.

Натрий, например, являющийся агентом типа А межклеточного компартмента, дает дисбаланс типа D на клеточном уровне, который иерархически расположен ниже по отношению к его собственному. Идентично, Mg, являющийся D-aгентом на своем собственном межклеточном уровне, обладает A-индуцирующей активностью на клеточном уровне.

Анализ фармакологии элементов в аспекте их A или D-индуцирующей активности, уровня, которому они принадлежат и соединений, через которые они действуют, еще находится на ранней стадии изучения, хотя и представляет многообещающую программу. В следующей таблице мы попытались интерпретировать данные, касающиеся элементов в аспекте А или D-индуцируемой активности. Мы начали с элементов Hm, обладающих D-индуцирующей активностью. Они повторяют в своем действии липоиды с отрицательной полярной группой. tаблица XVII представляет список элементов Hm или ряд D и связывает их через их периоды с организационными компартментами.

Мы уже обсуждали фармакологическую активность серы и селена через соединения, в которые они входят, и не будем здесь вновь это делать. Перед тем как приступить к анализу других элементов, следует вспомнить об основном характере их активности. Поскольку большая часть элементов действует через специфические соединения, факторы, определяющие вхождение элементов в специфические биологические комбинации, будут представлять первостепенное значение. Доступность элемента самого по себе является всего лишь одним фактором в его фармакодинамике. Учитывая выше изложенное, мы исследовали некоторые элементы из указанной группы Hm.

Мы мало знаем о каких-либо воздействиях на организм, как объект, бериллия в качестве металла. Его токсические эффекты являются следствием активности ненормальных количеств на низших уровнях. В этом же периоде таблица элементов есть два неметалла, углерод и кислород, для которых определенным для них уровнем является организм. Общая фармакологическая природа кислорода обусловлена ролью окисления в метаболических изменениях. Окисление представляет собой первую ступень в направлении катаболических, гомотропических изменений. Респираторная фаза в метаболизме углеводов, окислительное расщепление жирных кислот и окислительное дезаминирование аминокислот представляют примеры фундаментальной гомотропической интервенции кислорода.

Действуя на системном уровне, непосредственно ниже собственного, кислород оказывает иное действие. В соответствии с упоминавшемся выше правилом, кислород, являющийся на определенном ему уровне D aгентом, в крови будет обладать А активностью, которую мы будем изучать ниже вместе с другими А агентами. Гомотропическая связь кислорода с жирными кислотами обсуждалась выше при изучении биологической роли указанных веществ.

Связь между CO₂ и жирными кислотами также представляет интерес. Большие количества свободных жирных кислот в крови обеспечивали лучшее присоединение CO₂ к гемоглобину, также как большие количества стеринов действуют по отношению к кислороду. Мы исследовали указанную связь между CO₂ и жирными кислотами, удерживая жирную кислоту, такую как линоленовую, в атмосфере CO₂ соединенной с манометром. Результатом было очень заметное отрицательное давление. Венозная кровь, богатая CO₂, в которой также превалируют жирные кислоты, теряет CO₂ и жирные кислоты при прохождении через легкие.

Магний

Среди элементовII A ряда периодической таблицы, вызывающих дисбаланс D, первым мы изучили магний, относящийся к межклеточному компартменту и, таким образом, связанному с морем, как исходной средой. Большая часть активности указанного элемента может интерпретироваться как D индуцирующая. Mg во многих отношениях является антагонистом по отношению к Na, катиону того же компартмента, члену ряда, которому свойственен характер, противоположный А индуцирующему. Высокое содержание Mg, обнаруживаемое в крови, было связано с надпочечниковой недостаточностью, (127) в то время как низкие уровни Mg обычно наблюдают при высоком содержании в крови холестерина. (128)

Установлено, что избыток Mg вызывает адреналовый дефицит. Мы объясняли указанное действие существующим антагонизмом между Mg и Na. Таким образом, мы могли нейтрализовать благотворное действие NaCI у адреналэктомированных крыс путем парентерального назначения сульфата магния. Идентичный эффект был получен даже при пероральном применении тиосульфата магния. (Заметка 9)

Связь магния с защитным механизмом представляет особый интерес. Mg, возможно, вмешивается в литическое действие серы на клетки раковых асцитов (широко изучавшихся в нашей лаборатории R. Willheim, P. Fluss и M. Auber) (129) которое, как мы наблюдали, представляет характерный признак D индуцирующей активности. Подобным же образом, магний предупреждает тромбоз, действуя как антитромботический агент. Он не только предупреждает появление фибрина, частично препятствуя разрушению тромбоцитов (130);но также, способствуя лизису уже образовавшихся тромбов. (131) Таким образом, получается, что он представляет ценный агент для лечения тромбоза (132) Его попутное действие против холестерина привело к его использованию в профилактике и лечении коронарного тромбоза.

Оказывается, магний является частью иного защитного механизма, неспецифического, представленного системой пропердина. Пропердин активен лишь в присутствии магния, ни Ca, ни Na не могут заменить его. (133) Более высокое содержание магния увеличивает активность пропердина.

Иногда наблюдается параллелизм между действием магния и Cu, другого D индуцирующего элемента. У животных, слишком долго вскармливаемых молоком, этот способ питания приводит к дисбалансу типа A, количество магния падает вместе с количеством Cu. Содержание магния в крови мало у людей с судорогами. (134) Mg оказался особенно эффективным в профилактике и лечении "травяной тетании" у животных, которая часто встречается при питании травой с высоким содержанием калия. (135)

Магний имеет идентичный антагонизм по отношению к К, и это может объяснить его противораковую активность. При раке наблюдают величины магния ниже нормальных, и наоборот, содержание калия высоко. Последний является А индуцирующим элементом, а низкое содержание магния, вероятно, способствует росту рака. Влага увеличивает количество К и снижает количество Mg в растениях, указанный факт связан с частотой рака, присущей разным географическим областям. (136) Различие между профилактическим и лечебным воздействиями магния особенно интересно. Назначенный после применения канцерогена, магний уменьшает процент индукции рака. (137, 138) Тем не менее, влияние его минимально в случаях уже возникшего или пересаженного рака, а также в случаях спонтанных опухолей.

Ниже мы обсудим вопрос возникновения рака вместе с действием других элементов.

Необходимо иметь в виду, при выборе неспецифических комбинаций, в которых предстоит назначать медикамент, что D индуцирующая активность магния особенно демонстративна на межклеточном уровне. Сульфат магния оказался пригодным для парентерального применения, в то время как тиосульфат - для перорального. В указанных формах, Mg, как мы наблюдали, индуцирует заметный локальный алкалоз в рН струпа раны второго дня и оказывает благотворные эффекты на боль кислотной модели. Заметное влияние на вызванные тиамином судороги у крыс и мышей побудило нас использовать тиосульфат магния в качестве инструмента лечения не только тетании, но и судорог. Он оказался эффективным в предотвращении эпилептических припадков и оказался полезным даже в случаях эпилептического статуса. Мы успешно применили один и тот же препарат при раке и претерминальных состояниях, соответствующих дисбалансу А. Менее важные эффекты наблюдались при использовании сульфата магния и тиосульфата магния на более низких уровнях.

Кальций

Биологическая активность кальция, другого члена ряда II A и D индуцирующего элемента, относящегося к клеточному уровню, также представляет интерес.

В своей абсорбции травой из почвы, Ca идентичен Mg, другому D индуцирующему элементу. Таким образом, травяная тетания индуцируется высоким К и низкими величинами Ca и Mg. Ca, являющийся другим D индуцирующим элементом, как и медь антагонистичны по отношению к цинку, A индуцирующему элементу. Мы наблюдали, что рак встречается реже в так называемых кальциевоглинистых областях, где почва формируется известняком. (139) Вместе с другими минералами, оптимальное содержание кальция в почве может помочь предупредить рак. В то время как SiO₂ благоприятствует раку, Ca, как оказалось, предупреждает его. Кальций также является антагонистом цинка, который в высоких дозах, вероятно, благоприятствует развитию рака. (140) Связь между Ca и К позволила нам уточнить роль Ca в патогенезе рака, в противоположность K, который увеличивается в опухолях на почти 60% с уменьшением содержания кальция на 44%. (141-147)

Сопоставляя изменения K и Ca, интересно посмотреть, на счет какого из элементов можно непосредственно отнести увеличение злокачественных новообразований. При регенерации клеток печени, при которой происходит быстрый рост без развития злокачественного новообразования, калий увеличивается, в то время как кальций не меняется. Подобным же образом в других быстро растущих, но нормальных, клетках кальций не уменьшается, в то время как К увеличивается. Таким образом, калий оказывается связанным с процессом клеточного роста и размножением, который представляет также дополнительный фактор перехода от неинвазивного к инвазивному раку. Тем не менее, калий непосредственно не связан с раковым характером клеток. С другой стороны, уменьшенное количество кальция оказывается свойственно раковому процессу. (147) Уменьшенное содержание кальция при раке не является следствием недостатка элемента в организме, поскольку кальций не только доступен, но даже явно присутствует в избытке на системном уровне. Как мы установили, высокий кальциевый индекс мочи, указывающий на увеличенную экскрецию, присутствует при дисбалансе типа A. Нарушение состоит в низкой способности раковых клеток присоединять и правильно использовать кальций. Если кальций действует на поверхности клетки и его недостаток уменьшает клеточную адгезию, (148, 149) недостаток клеточного кальция увеличивает инвазивность раковых клеток и тенденцию к метастазированию. Дефицит кальция в клетках оказывается связанным со свойством молодости, в то время как избыток, вероятно, приводит к быстрому старению.

Таким образом, нарушение, вызванное качественным дефицитом кальция, происходит на клеточной поверхности. С ней связаны также проявления на тканевом уровне.

Назначение любой кальциевой соли вызывает явное увеличение местного алкалоза (Рис 128) рН струпа раны второго дня. Интересно, что в костных поражениях, особенно в метастазах костного рака, дисбаланс типа А характеризуется остеолитическим процессом, а тип D - остеопластическим. Местный ацидоз, присутствующий в поражениях с дисбалансом типа А объясняет мобилизацию кальция при указанных остеолитических процессах. Ca откладывается в значительных количествах в метастазах при дисбалансе типа D, что может быть связано с местным алкалозом, происходящим из нарушенного метаболизма. Указанный алкалоз представляет состояние, благоприятствующее выпадению кальция. Косвенно, отложение кальция в костных метастазах, как оказывается, соответствует модели D тканевого нарушения. Даже в этом случае для кальция характерна D индуцирующая активность.

При избыточной экскреции кальция с мочой проблема кальциевой фармакологии при раке типа А связана с формой, в которой он действует на клеточном уровне, где присутствует качественное нарушение. Поскольку количественное уменьшение должно рассматриваться как осложнение качественной недостаточности, а не общего количественного дефицита, проблема состоит не в даче кальция, а в поиске пути обеспечения лучшего использования на клеточном уровне. Именно поэтому назначение большинства солей кальция не оказывает влияния на развитие рака в клинике или эксперименте, но оказывает профилактическое действие на индукцию опухолей через канцерогены. Назначенный после инъекции канцерогена, кальций, как было показано, уменьшает процент положительных результатов. Назначенный после возникновения опухолей, кальций оказывает влияние минимальное или нулевое. Как мы показали ранее, чрезмерная экскреция кальция, сама по себе, достаточна, чтобы указать на дефицит использования кальция на клеточном уровне без дефицита кальция в организме. Показано лечение агентами, способными повлиять на присоединение кальция на клеточном уровне. Жирные кислоты, изменяющие клеточный метаболизм вплоть до индукции местного алкалоза, оказались наиболее активными агентами. Тестостерон и кальциферол оказались полезными, но не столь активными, как жирные кислоты.

Рис. 128. Влияние, оказываемое двумя элементами, калием и кальцием, на рН струпа раны второго дня, показывает явную тенденцию в направлении закисления для калия и ощелачивания для кальция. Для разных солей разница состоит в неравном влиянии, оказываемом анионом, усиливающим действие катиона.

В то время как высокая экскреция кальция с мочой указывает на дисбаланс типа А, низкая или отсутствующая экскреция с мочой может быть результатом чрезмерного использования клетками кальция или дисбаланса типа D на клеточном уровне. Могут использоваться другие анализы для выяснения указанного вопроса. При низкой экскреции кальция и указании других анализов на наличие дисбаланса типа D, все свидетельствует о том, что низкая экскреция является частью дисбаланса D. Если, наоборот, только экскреция кальция низка, а другие показатели соответствуют дисбалансу типа А, вероятно наличие количественного недостатка кальция в организме. Это можно корригировать назначением кальция парентерально или перорально в любой абсорбируемой форме. Низкая экскреция, также как и некоторые симптомы, могут быть преодолены за короткое время благодаря назначению достаточного количества кальция. В случае противоположного типа нарушения, с метаболической задержкой кальция, назначение кальция вызовет увеличение интенсивности симптомов.

Избыток кальция в моче, таким образом, соответствует низким значениям на клеточном уровне и необходимости присоединения кальция. Это вновь указывает на то, что проблема состоит не в количестве присутствующего кальция, а в дефиците его использования.

Медь

Ме<