БИОЛОГИЧЕСКИ НАПРАВЛЯЕМАЯ ТЕРАПИЯ

Ранее описанные исследования позволили выделить многие факторы, вовлеченные в патогенез патологических состояний и показали, что существуют одинаковые факторы, которые также управляют фармакологической активностью разнообразных агентов. Именно из указанной особой связи между патологическими состояниями и агентами берет свое начало метод лечения, отличный от традиционных.

В современных условиях возможности лечения болезней - и химиотерапии рака в частности—требуют стандартизации. Целью является изыскание агентов, способных влиять на раковые клетки, если не всех опухолей, то хотя бы имеющих общее происхождение. Проведение лечения стандартизируется исходя из ограничений, накладываемых общей токсичностью агента. Критерием ценности лечения является его способность преодолевать межиндивидуальные различия.

При нашем подходе предпринимается попытка повлиять на сложное состояние, как присутствующее на разных уровнях организации. Это означает максимально достижимую индивидуализацию лечения. Управление лечением во всех его аспектах—выборе агентов, используемых доз— проводится на основании учета имеющихся признаков с их множественными количественными и качественными вариациями. То, что многие из указанных вариаций, происходят во время проведения лечения, как ответ организма на сам медикамент, усиливает индивидуальный характер лечения. Нельзя предвидеть в законченном виде весь курс проводимого лечения для определенного пациента, поскольку количественные и качественные изменения, происходящие во время лечения, нельзя предугадать.

При указанном подходе к лечению критериями, определяющими выбор группы агентов, являются модели симптомов, которые касаются специфических членов этой группы и используемой дозировки. Последние, включающие клинические признаки и данные анализов, представляют главные факторы, на которых основывается лечение. Необходимо только осуществить четкую систематизацию связи между данными анализов и показаниями к лечению.

Таким образом, направление лечения определяется основными дисбалансами, их моделями и отклонениями. Суть основного дисбаланса, в общем, и определяет, какая из двух главных групп агентов должна использоваться. При этом модель показывает, какое вещество из указанных групп желательно взять, а количественные изменения в соответствующих моделях, особенно под воздействием этих агентов, служат для установления назначаемых дозировок. Всякое изменение биологических проявлений влечет за собой изменение лечения. Мы называем это биологически направляемым лечением.

Многие годы основа биологически направляемого лечения, как подхода, оставалась незыблемой, а его применение претерпело развитие. Усилия направлялись на поиск все более точных критериев и более эффективных агентов.

Каждая из основных патофизиологических концепций очень помогла в развитии стандартов направленности терапии. Например, концепция организованных состояний привела к одновременному использованию нескольких агентов из одной группы вместо одного. Указанная идея основана на факте, согласно которому, совместные проявления на разных уровнях обнаруживают относительную независимость, а, значит, и влиять на них следует по отдельности. Концепция патофизиологического дуализма указала на необходимость использования агентов из одной или другой группы, имеющих противоположные свойства, в соответствии с присутствующим дисбалансом. Роль липидов в дуализме снизила важность указанных веществ, как активных агентов, способных вызывать фундаментальные изменения. Дуализм иных составляющих дал основу для их применения. Механизм естественной защиты показал преимущество использования двух систем, симулирующих, в определенной степени, разновидность дуалистического ответа, который происходит в естественных условиях. С увеличением знаний относительно указанных фундаментальных концепций, лечебный подход, оставаясь неизменным по своей сути, развился и становился все более эффективным.

Значение биологически направляемой химиотерапии становится ясным, если сравнить эффекты, получаемые при использовании агентов, при соблюдении указанного метода и без его учета. Изучали ряд пациентов, пролеченных в другом исследовательском центре с применением хорошо известного агента, такого как производное горчичного газа азота. Были получены данные анализов, указывающие на имеющиеся у этих пациентов модели, но не использованные для управления проведением лечения. В нескольких из указанных случаев были получены благоприятные результаты и именно тогда, когда, по стечению обстоятельств, проведенное лечение, по данным анализов, удовлетворяло как изменениям, происходящим в процессе осуществления терапии, так и исходной патологии. В случаях неудач подобного благоприятного сочетания не наблюдали. Имевшийся основной дисбаланс требовал применения иного агента, чем тот который использовали. В других случаях изменения, происходившие во время лечения, указывали на необходимость прекращения приема применявшегося агента, хотя этого не делали.

У некоторых пациентов мы использовали одни и те же агенты, но при управлении терапией в соответствии с индивидуальными проявлениями. В некоторых случаях анализы указывали на необходимость не только более длительного лечения, но и применения необычно высоких дозировок. У других, напротив, они указывали на необходимость уменьшения дозы или даже прекращения лечения, хотя последние были слишком малы для традиционной практики. Интересно отметить, что в ряде случаев лечение прерывалось и возобновлялось несколько раз в соответствии с данными анализов. Клинические исходы, как непосредственные, так и отдаленные, были определенно лучше, чем у тех пациентов, у которых проводилась неуправляемая терапия. Прогресс достигался по мере увеличения знаний в трех областях: критериях, применяемых агентах и методе использования.

Критерии

Мы обсудили разные симптомы и изменения в анализах, имеющих двойственный характер и встречающихся при патологических состояниях. На разных этапах все они рассматривались в качестве потенциальных критериев управляемой терапии. По мере прогресса в проведении исследования, их ценность в качестве показания к лечению менялась. Некоторые анализы, как оказалось, отражали изменения, свойственные лишь какому-то уровню, в то время как другие, более универсального значения, сами по себе определяли показания в отношении более широкого спектра дисбалансов. Значимость ряда критериев была установлена только через много лет. Другие, ранее считавшиеся широко применимыми, со временем показали себя менее надежными. Например, температура тела, несмотря на часто наблюдаемый дуалистический аспект, долгое время считалась подверженной влиянию слишком многих факторов, чтобы предоставлять ценную информацию. Тем не менее, по мере проведения нашего исследования, температура стала важным критерием для назначения агентов, имеющих, однако, ограниченное значение при анализе симптомов на уровне организма.

Относительная плотность и рН мочи, экскреция хлоридов, натрия, кальция и сульфгидрила, калий цельной крови и сыворотки, число эозинофилов циркулирующей крови – все они определялись индивидуально в надежде, что укажут на имеющийся тип дисбаланса и на группу агентов, которую следует применять. Тем не менее, недавно мы стали использовать указанные измерения скорее в качестве критериев изменений на разных уровнях. Таким образом, поверхностное натяжение стало важным указателем дисбаланса на уровнях выше клеточного, в то время как калий крови указывает на дисбаланс на клеточном уровне. Проведенные в течение многих лет исследования показали, что главным условием успешного лечения с использованием управляемой химиотерапии являются верные критерии.

Агенты

В таких процессах, как рак, отмечается относительная независимость различных уровней. Начиная с субъядерного уровня, процесс вовлекает постепенно более высокие уровни, заканчиваясь в качестве системного состояния, что предполагает применение нескольких разных агентов, отобранных специально для воздействия на указанных разных уровнях.

На протяжении ряда лет мы использовали много агентов. Среди факторов, определяющих специфическое применение указанных агентов - уровень, на котором они наиболее активны, природа активности, с точки зрения двойственности вмешательства, а также интеграция активности в рамках механизма защиты. Следует отметить, что при изучении фармакодинамической активности, ценность информации, предоставляемой тестами на лабораторных животных, ограничена. Поскольку изменения в моделях нельзя проследить, пришлось полагаться на отслеживание указанных сдвигов у людей.

Исключительная роль каждого уровня организации при сложной патологии и независимость указанных уровней нивелирует срочность применения лечебных средств, способных действовать на специфических уровнях, там, где они необходимы. Подобное использование стало возможным из-за особой аффинности разных агентов по отношению к разным уровням. Их структура и, особенно, содержимое, в виде специфических элементов, относящихся к специфическим уровням, обеспечивают их способность действовать на специфических уровнях. Однако, было признано необходимым обеспечить внедрение агента на данный уровень путем применения его самого на этом уровне. Одной из методик, обеспечивающих активность на определенном уровне, является инъекция агента непосредственно в опухоль или в область тела, путем проведения хирургической химиотерапии. Другая методика заключается в инъекции агента, приготовленного in vitro таким образом, чтобы он связался со специфическими компонентами организма, такими как клетки или ядра. При выполнении последней из описанных методик, наблюдается реакция специфического защитного механизма на уровне компонента организма, чем и достигается желаемый уровень активности.

При проведении данного исследования мы столкнулись с другой проблемой, являющейся основной при всех попытках лечения, но особенно важной для рака, - оценкой полученных результатов.

Оценка

Бесспорно, благоприятные результаты были получены при раке в результате применения многих агентов. Однако, из-за наличия разнообразных проявлений, оценка происшедших изменений отличается существенной противоречивостью. Каждый клиницист, исследующий рак, имеет свое собственное мнение о важности разных получаемых изменений и часто применяет в качестве указанного критерия изменения, которые другими исследователями считаются менее значимыми. В связи с выше изложенным, необходимой становится систематизация стандартов оценки, которую можно осуществить, соблюдая концепцию болезни в качестве организованного комплексного состояния.

По мнению большинства исследователей рака, сегодня любая лечебная методика, направленная на борьбу с раком, должна доказать свою эффективность в эксперименте на животных, пораженных опухолями. Мы уже отмечали, почему борьба с опухолями человека и животных представляет две разные проблемы. Игнорирование того факта, что результаты, полученные при раке у животных, не обязательно повторяют таковые при раке у человека, обусловило неудачу грандиозного проекта по скринингу почти всех известных веществ по их воздействию на пересаженные животным опухоли.

Недостаточная значимость многих изменений, отмеченных при выполнении в настоящее время экспериментов по неуправляемому лечению рака у животных, объясняется отсутствием в них учета существующих дисбалансов. Однако даже в случаях, когда оценка ограничивается изучением влияния, оказываемого на раковые клетки при неуправляемом лечении, один и тот же агент может показать себя активным или неактивным, что зависит, главным образом, от сопутствующих обстоятельств. Его влияние может меняться от благотворного до неблагоприятного, как во время, так и после лечения. Учитывая выше изложенное, вполне возможно, что применяемый в настоящее время простой метод скрининга не распознает многих полезных агентов. Многие из агентов, которые мы считали, по данным проведенного управляемого лечения, безусловно ценными, оказались совершенно неэффективными при использовании в экспериментах по неуправляемому лечению у мелких животных. Поскольку имеется недостаточно ценных критериев для проведения управляемого лечения в экспериментах на животных, результаты будут иметь лишь относительную ценность, заключающуюся в предоставлении полезной информации относительно ограниченных проблем, таких как токсичность, специфическая фармакодинамическая активность и так далее.

Исходя из концепции рака, как сложного состояния, в качестве важных должны рассматриваться все его проявления, а не только связанные непосредственно с наличием анатомического присутствия раковых опухолей.

Общей тенденцией для исследователей рака является ограничение проводимой оценки исключительно опухолями. Не умаляя значения указанных изменений, следует отметить и другие проявления. В то время как для субъекта, находящегося в системной терминальной фазе, любое изменение со стороны опухоли не будет иметь непосредственного большого значения, благоприятное изменение системных метаболических изменений может рассматриваться как прямое достижение. Также, для субъекта, пребывающего в инвазивной или болевой фазе, менее непосредственно значимыми окажутся влияния на функции органов и организма в целом, чем благотворное воздействие на боль или раковое поражение. Односторонним и нереалистичным со стороны многих ученых, особенно клиницистов, окажется ограничение оценки рака, как сложного состояния, по изменениям, касающимся только опухолей.

Мы попытались систематизировать оценку результатов, полученных при лечении рака, путем учета всех проявлений, присутствующих у пациента, принимая также во внимание их относительное значение. В дополнение к такому признаку, как уменьшение или исчезновение опухоли, учету подлежит и улучшение общего состояния, набор веса и уменьшение боли, разные сдвиги в показателях анализов, причем важность выше перечисленных критериев зависит от тяжести проявлений болезни.

Учитывая все выше перечисленные факторы, мы оценили разные результаты, полученные при биологически направляемой терапии за многолетний период, связав их с агентами и критериями, которые изменялись по мере проведения исследования.

Изучение разных сложных состояний привело нас к выводу о наличии большого числа проявлений, общих для разных болезней. Через разнообразие патологических признаков в указанных состояниях мы получили возможность изучить множество проблем, свойственных только этим состояниям, или общим для них. Указанный метод лечения был применен при многих нераковых заболеваниях. Перед представлением анализа достижений в области исследования рака интерес может иметь обзор результатов применения указанного подхода в лечении других состояний, каждое из которых отличается своими специфическими проблемами.