Клинический пример 4

Мальчик 3 мес. Родители обратились с жалоба­ми на кожный геморрагический синдром в виде си­няков в области груди и спины, кровотечение из сса­дины слизистой рта в течение 3 суток. Кровотечения из мест инъекции после прививок не было. Проявле­ний кровоточивости в семейном анамнезе также не отмечалось. Родители состоят в родственном браке (троюродные брат и сестра). У ребенка есть старшая сестра, не страдающая кровоточивостью.

При осмотре: состояние средней тяжести за счет геморрагических проявлений. Изменений со стороны внутренних органов не выявили.

Проведен коагулологический скрининг: время кровотечения нормальное, количество тромбоцитов 399 х 107л. АЧТВ 101с (норма 28-43 с), ПВ значи-

тельно удлинено (не определяется), агрегация тром­боцитов с АДФ, коллагеном, адреналином и аггрис-тином нормальная. У ребенка была заподозрена по­здняя форма геморрагической болезни новорожден­ных, проведено лечение концентратом факторов протромбинового комплекса и витамином К. Кро­вотечение было остановлено. Однако для уточне­ния диагноза была исследована активность факто­ров свертывания крови. Выявили: ф.VIII 120%, ф.IХ 91%, ф.VII 71,8%, ф.II 102%, ф.V 113%, ф.Х <0,5%, фибриноген 4,3 г/л, фактор Виллебранда 85%.

Ребенку был установлен диагноз: врожден­ный дефицит ф.Х, в дальнейшем подтвержден­ный генетическим анализом. Профилактическое введение концентрата протромбинового комп­лекса 1 раз в неделю в дальнейшем позволило избежать тяжелых геморрагических проявлений.

Дефицит фактора V (гипопроакцелеринемия, или парагемофилия)

Наследственный дефицит ф.V - редкое аутосом-но-рецессивное геморрагическое заболевание, для которого характерна умеренная или легкая крово­точивость по гематомному типу: послеоперацион­ные и посттравматические кровотечения, гематомы мягких тканей, послеродовые кровотечения, менор-рагии, эпистаксис, редко бывают гемартрозы. У но­ворожденных возможны внутричерепные гематомы.

У гомозиготных носителей активность ф.V, как правило, находится в пределах до 10%. Корреляция клинических проявлений и уровня активности ф.V в крови невысокая. Однако имеются данные, что геморрагические проявления при гомозиготном де­фиците ф.V коррелируют с активностью ф.Vв тром­боцитах, а этот показатель не всегда страдает при

дефиците плазменного ф.V. Для гемостатической помощи применяют свежезамороженную плазму. Лабораторная диагностика дефицита ф.V ос­нована на изменении стандартных тестов коагуло-граммы и определении активности ф.V (табл. 45).

Таблица 45

Изменения лабораторных показателей при дефиците ф. V

Патология гемостаза

Дефицит фактора II (гипопротромбинемия)

Наследственный дефицит протромбина -чрезвычайно редко встречающееся геморрагичес­кое заболевание, связанное с мутацией гена ф.II. Различают гипо- и диспротромбинемии. Заболе­вание передается аутосомно-рецессивным путем.

Основные проявления - кожный гемосиндром в виде гематом и экхимозов, эпистаксис, маточные кровотечения, тяжелые кровотечения после хирур­гических вмешательств. Гемартрозы редки. Тяжесть геморрагического синдрома, как правило, соответ­ствует уровню активности ф.II в крови. Пациенты с активностью протромбина менее 2% не описаны. Видимо, такой дефект не совместим с жизнью.

Лабораторная диагностика дефицита ф.II ос­нована на проведении стандартных тестов коагуло-граммы и на определении активности ф.II (табл. 46).

Таблица 46

Изменения лабораторных показателей при дефиците ф.П

Афибриногенемия, гипофибриногенемия и дисфибриногенемия

Наследственные количественные и качественные нарушения фибриногена, приводящие к развитию геморрагических или тромботических состояний, встречаются достаточно часто. В этом разделе ко­ротко представлены геморрагические заболевания, связанные с нарушением синтеза фибриногена.

Афибриногенемия - редкое аутосомно-рецес-сивное заболевание, которое проявляется часты­ми клинически значимыми кровотечениями, в том числе кровотечениями из пуповинного остатка, гемартрозами, кровоизлияниями в мозг, форми­рованием гематом мягких тканей, выраженным кожным гемосиндромом, кровотечениями из сли­зистых. Отсутствие фибриногена плазмы не все­гда сочетается с дефицитом фибриногена ос-гра­нул тромбоцитов, поэтому тромбоцитарный тромб может формироваться.

О состоянии гипофибриногенемии говорят в том случае, если содержание фибриногена в плаз­ме менее 1 г/л. Клинические проявления анало­гичны проявлениям при афибриногенемии, одна­ко менее выражены.

Диагноз дисфибриногенемий соответствует со­стоянию, при котором изменена структура фибри­ногена, однако содержание самого белка в крови (антигена) нормальное или снижено непропорци­онально функции. Дисфибриногенемий могут про­являться кровотечениями, тромбозами или не иметь никаких проявлений. Клинические проявле­ния геморрагических дисфибриногенемий сходны с проявлениями гипофибриногенемии.

Лабораторная диагностика количественных и качественных нарушений фибриногена основана на изменении стандартных тестов коагулограммы (табл. 47). Для установления диагноза дисфибри­ногенемий показано проведение дополнительных тестов. Часто этот диагноз можно поставить толь­ко после исследования гена ф.I.

Таблица 47

Изменение скрининговых тестов при афибриногенемии

Патология гемостаза

Дополнительным тестом, позволяющим по косвенным признакам заподозрить дисфибрино-генемию, является тромбоэластография.

Дефицит факторов контактной активации

Дефицит ф.ХII, прекалликреина (ПК) и вы­сокомолекулярного кининогена (ВМК) нельзя в полной мере отнести к геморрагическим заболе­ваниям. Дефицит активности ВМК или ПК кли­нически никак не проявляется.

У пациентов с дефицитом ф.ХII (болезнь Ха-гемана) имеются разнонаправленные тенденции. У большинства из них, даже при глубоком дефи-

ците, нет геморрагических проявлении, однако у некоторых пациентов этой группы имеет место повышенная кровоточивость. Некоторые паци­енты с дефицитом ф.ХII имеют тенденцию к тром-ботическим проявлениям.

Распространенность дефицита ф.ХII в попу­ляции довольно высока. Большинство случаев уд­линения АЧТВ у пациентов без клинических про­явлений связано с этой патологией. По некоторым данным частота гетеро- и гомозиготных форм де­фицита ф.ХII в популяции достигает 1,5-3%.

Лабораторные данные при дефиците ф.ХII, ПК, ВМК представлены в табл. 48.

Таблица 48

Изменения скрининговых тестов при дефиците факторов контактной активации

Комбинированный врожденный дефицит факторов свертывания

Встречаются два основных типа врожденных комбинированных дефектов факторов свертыва­ния крови.

Первый тип возникает вследствие общности мутации:

• Сочетанный дефицит факторов V и VIII свя­зан с дефектом гена, расположенного на длин­ном плече 18-й хромосомы. Ген отвечает за синтез белка, участвующего в осуществлении транспортной функции в эндоплазматичес-ком ретикулуме. Этот белок участвует в транспорте в том числе факторов V и VIII.

• Комбинированный дефицит факторов II, V,
IX, X возникает у пациентов с 1-м доминант­
ным типом эластической псевдоксантомы,
при варфариновой эмбриопатии, мутации
гена гаммаглутамилкарбоксилазы.

• Комбинированный дефицит факторов VIII и IX,
гены которых расположены на Х-хромосоме,
возникает вследствие дефекта хромосомы,
затрагивающего оба гена.

• Комбинированный дефицит факторов VII и X,
связанный с делецией 13-й хромосомы.
Второй тип возникает вследствие независи­
мых мутаций гена у одного пациента.

Диагностика комбинированных мутаций проводится по стандартному плану.

Патология гемостаза

Врожденные нарушения функции тромбоцитов

Врожденные нарушения функции тромбоци­тов - достаточно гетерогенная группа тромбоци-топатий. До настоящего времени исследуются внутриклеточные механизмы активации и функ­ционирования тромбоцитов, которые обеспечи­ваются разнообразными функциональными ме­ханизмами. Поэтому существует несколько пред­ложений по классификации наследственных тром-боцитопатий, одна из них, которая учитывает наиболее разработанные представления о мета­болизме и регуляции тромбоцитарных функций, представлена в табл. 49.

На рис. 131 показана схема нарушения функ­ции тромбоцитов при наиболее распространен­ных врожденных дефектах.

Клинические проявления врожденных на­рушений функции тромбоцитов для большин­ства заболеваний сходны. Отмечается разной

степени выраженности кровоточивость по микроцирку ляторному типу: петехии, экхимо-зы, длительные первичные кровотечения пос­ле травм слизистых, первичные послеопераци­онные кровотечения, носовые кровотечения, маточные кровотечения на фоне менструации. В большинстве случаев геморрагический син­дром выражен не сильно и редко угрожает жиз­ни. Исключение составляют такие заболевания, как тромбастения Гланцмана и синдром Берна-ра-Сулье, при которых возможны опасные для жизни проявления: внутричерепные кровоизли­яния, тяжелые маточные и носовые кровотече­ния, кровотечения со слизистых других лока­лизаций, послеоперационные кровотечения. При тромбастении Гланцмана описаны гемарт­розы с развитием артропатии, сходной с гемо-филической.

Классификация врожденных нарушений функции тромбоцитов (Rao. Am J Med Sci 1998; 316: 69-77)

Таблица 49

Патология гемостаза

Изменения лабораторных тестов при врож­денных нарушениях функции тромбоцитов пред­ставлены в табл. 50.

Индуцированная агрегация на различные активаторы является одним из наиболее показа­тельных лабораторных тестов для выявления на-

следственных нарушений функции тромбоцитов (рис. 132). Наиболее значимые лабораторные те­сты, используемые для диагностики врожденных нарушений функций тромбоцитов, суммированы в табл. 51.

Рис. 131. Схема механизмов развития врожденных нарушений функции тромбоцитов.ДАГ - диацилглицерол, ЛЦМ -легкие цепи миозина, ПГС₂ и ПГН₂- эндоперекиси, ФЛА₂- фосфолипаза А₂, G - G-белок, 1Р₃ - инозитолтрифосфат, PAF -тромбоцит-активирующий фактор, Р1Р₂ - фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат, R - рецептор, vWF - фактор Виллебранда

Патология гемостаза

Врожденные нарушения функции тромбоцитов

Таблица 50

А-Р - аутосомно-рецессивный, А-Д - аутосомно-доминантный, «+» - присутствует, нормальная, «-» - отсут­ствует или снижена, «±» - вариабельна либо слегка снижена.

Рис. 132. Агрегация тромбоцитов с различными индукторамиу здоровых людей и при врожденных нарушениях фун­кции тромбоцитов

Патология гемостаза

Наиболее значимые лабораторные тесты, используемые для диагностики врожденных нарушений функций тромбоцитов

Таблица 51

Наследственная болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда (БВ) - геморрагическое заболевание, являющееся следствием качествен­ных или количественных нарушений фактора Виллебранда. БВ бывает наследственной или при­обретенной. Строго говоря, болезнь Виллебран­да нельзя отнести в группу тромбоцитарных на­рушений, поскольку тромбоциты при болезни Виллебранда не страдают.

Причиной наследственной болезни Вилле­бранда является мутация гена фактора Виллеб­ранда (vWF). К настоящему времени показано, что наследственная болезнь Виллебранда являет­ся наиболее распространенным геморрагическим заболеванием. Частота носителей дефектного гена vWF в популяции достигает 1:100 человек, но лишь 10-30% из них имеют клинические про­явления.

Классификация и патогенез болезни Виллебранда

В соответствии с общепринятой классифика­цией (Sadler, 1994) БВ подразделяется на 3 типа, а тип 2 - на 4 подтипа:

• 1-й тип - наследственное заболевание с час­тичным дефицитом vWF в крови и нормаль­ным распределением мультимеров vWF;

• 2-й тип - наследственная патология с каче­
ственным изменением vWF. Второй тип под­
разделяют на 4 подтипа:

подтип 2А - характеризуется снижением мультимеров vWF большой и средней мо­лекулярной массы;

- подтип 2В - большие мультимеры vWF
снижены, увеличена аффинность к тром-
боцитарному гликопротеину 1Ь и сниже­
на аффинность к другим рецепторным
гликопротеинам;

- подтип 2М - характеризуется сниженной
ристомицин-кофакторной активностью
при нормальном количественном и каче­
ственном составе мультимеров vWF;

- подтип 2N - качественные варианты vWF
со значительным снижением аффиннос­
ти к ф.VIII (снижена vWF:FVIIIB);

• 3-й тип - практическое отсутствие vWF в
крови.

Диагностические признаки болезни Вилле­бранда представлены в табл. 52.

Псевдоболезнь Виллебранда

Псевдоболезнь Виллебранда (тромбоцитарный тип) возникает вследствие повышенного связы-

Патология гемостаза

Таблица 52

Клинические особенности и диагностические признаки болезни Виллебранда (БВ)

вания vWF с GPIb-IX-V за счет мутации после­днего. Это приводит к ускоренной элиминации в первую очередь наиболее высокомолекулярных комплексов vWF из плазмы и диспропорциональ­ному снижению его активности по сравнению с антигеном.

Клиническая характеристика болезни Виллебранда

Основным клиническим проявлением болез­ни Виллебранда является повышенная кровото­чивость при травмах или патологических процес­сах. При болезни Виллебранда страдает функция остановки кровотечения, следовательно, харак­терны первичные кровотечения, начинающиеся сразу после травмы.

Характер и тяжесть геморрагического синд­рома при болезни Виллебранда зависят от фор-

мы заболевания. В целом можно условно выде­лить три варианта:

I вариант. Геморрагический синдром по мик-роциркуляторному типу характерен для 1, 2А, 2В, 2М типов болезни Виллебранда. Типичными яв­ляются кожный гемосиндром в виде экхимозов, петехий, кровотечения из травмированных сли­зистых оболочек, длительные кровотечения из лунок удаленных или выпавших зубов, носовые кровотечения, маточные кровотечения у девочек после начала менструаций, интра- и послеопера­ционные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из мочевых путей. Менее характерны кровотечения из мест инъек­ций и гематомы тканей после различных травм.

II вариант. Выраженный геморрагический син­дром по смешанному (гематомному и микроцирку-ляторному) типу. Этот вариант характерен для больных тяжелыми формами 1-го и 3-го типов бо-

Патология гемостаза

лезни Виллебранда, клинически напоминает гемо­филию. Первые проявления могут отмечаться в пе­риод новорожденности: кожный гемосиндром, ге­матомы и кровотечения из мест инъекций. У детей и подростков возникают гематомы мягких тканей, кровотечения при травмах слизистой рта, смене зу­бов, кровотечения из ран кожи и слизистых, носо­вые, кишечные кровотечения, кровотечения из мо­чевых путей. После начала менструаций у девочек нередки маточные кровотечения. Кровоизлияния в суставы, так же как и при гемофилии, могут начать­ся на первом году жизни. Эти больные страдают от интра- и послеоперационных кровотечений.

/// вариант. Клиническая картина сходна с та­ковой у больных гемофилией А с аналогичным уровнем фактора VIII: гематомный тип кровоточи­вости, редко сопровождающийся поражением сус­тавов. Для этого варианта болезни Виллебранда характерен кожный гемосиндром в виде гематом, отсроченные (возникающие через несколько часов или дней после наступления травмы) кровотечения при травмах и после операций. Могут возникать посттравматические гематомы мягких тканей.

Осложнения геморрагических проявлений. Наиболее частым проявлением геморрагическо-

го синдрома у детей является хроническая пост­геморрагическая анемия. Артропатии суставов возникают у детей с рецидивирующими гемарт­розами при 3-м типе болезни Виллебранда. Так­же описаны единичные случаи формирования псевдоопухолей у пациентов с болезнью Виллеб­ранда.

Лабораторная диагностика болезни Виллебранда

Диагностика болезни Виллебранда основана на анализе анамнестических, клинических и ла­бораторных данных.

Диагностические критерии болезни Вилле­бранда:

• Типичный геморрагический синдром.

• Признаки снижения специфической активно­
сти vWF: vWF:RCo, vWF:RCB, vWF:FVIIIB.

• Для типа 2В типична положительная реакция
агрегации тромбоцитов при использовании
в качестве индуктора ристоцетина в низкой
концентрации.

Дифференциальный диагноз болезни Вилле­бранда представлен в табл. 53.

Дифференциальный диагноз болезни Виллебранда

Таблица 53

Патология гемостаза

Окончание табл. 53

vWF:Ag - антиген фактора Виллебранда, vWF:RCo - коллаген-связывающая активность фактора Виллебранда, ф.VIII - фактор коагуляции VIII, А-Д - аутосомно-доминантное, А-Р - аутосомно-рецессивное.