ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА

В норме в организме гемостатический баланс сохраняется при широком диапазоне активности различных компонентов. Однако в случае возник­новения значительного дисбаланса компонентов системы гемостаза развиваются нарушения, харак­теризующиеся повышенной кровоточивостью, либо повышенной склонностью к тромбообразо-ванию, либо одновременно обоими этими явлени­ями. К сожалению, в рамках настоящего издания нет возможности представить все аспекты наруше­ний гемостаза; здесь будут охарактеризованы толь­ко наиболее распространенные клинически значи­мые формы патологии свертывания крови.

Теоретически геморрагические проявления могут возникать при дефиците прокоагулянтов или избытке антикоагулянтов, а тромботические -наоборот. Однако в действительности, как пра­вило, возникают более сложные ситуации. Напри­мер, патологическое снижение активности фиб-ринолиза или значительное повышение активно­сти факторов свертывания крови на практике не­часто приводят к развитию тромбозов, а сниже­ние активности фактора XII или высокая актив-

ность антитромбина III могут не иметь клиничес­ких проявлений в виде кровоточивости.

В общем виде петехии, пурпура, кровотече­ния из слизистых и носовые кровотечения харак­терны для нарушений сосудистой стенки и тром­боцитов (патология сосудисто-тромбоцитарного гемостаза). Обширные кровотечения в мышцы, полости, суставы характерны для нарушений плазменного гемостаза, включая патологию фиб-ринолиза и антикоагулянтов.

Помимо изменения активности различных компонентов гемостаза, у пациентов с тромботи-ческими проявлениями возможны так называемые «протективные» нарушения, т. е. нарушения суб­страта, защищающие его от воздействия ингиби­тора или системы элиминации. При этом актив­ность этого фактора (субстрата) может оставать­ся в пределах нормы, но неконтролируемое его участие в свертывании приводит к неограничен­ному тромбообразованию.

В табл. 37 описаны генетически детерминиро­ванные изменения активности некоторых факто­ров свертывания крови.

Таблица 37

Генетически детерминированные изменения некоторых факторов свертывания

Патология гемостаза

Окончание табл. 37

Патология гемостаза

Задачи лабораторной службы при ведении пациентов с подозрением на нарушения системы гемостаза

При ведении пациентов с подозрением на нарушения системы гемостаза, как ни в каком другом разделе медицины, важны результаты ла­бораторных исследований. Многие геморраги­ческие заболевания имеют сходную клиническую картину, однако требуют разных терапевтичес­ких подходов. Только лабораторная диагности­ка позволяет установить точный диагноз и назна­чить современную адекватную терапию. Тромбо-тические проявления, как правило, возникают при сочетании разных протромботических фак­торов, как врожденных, так и приобретенных. Лабораторная диагностика позволяет выявить эти факторы и провести не только лечение раз­вившегося тромбоза, но и фоновых изменений и

предупредить рецидивы тромбозов, контролируя терапию.

Без правильных современных лабораторных исследований невозможно лечение и профилакти­ка нарушений гемостаза.

Основными задачами лаборатории при ведении пациентов с нарушениями гемостаза являются:

1. Диагностика нарушений системы гемостаза:

• выявление нарушенного звена или зве­
ньев;

• уточнение характера нарушения (дефи­
цит синтеза, специфический или неспеци­
фический ингибитор).

2. Контроль проводимой терапии.

Врожденные геморрагические заболевания

Наследственные геморрагические коагулопатии

Наследственные геморрагические коагулопа­тии, как правило, связаны с генетически детер­минированным дефицитом активности факторов свертывания крови. В подавляющем большинстве случаев имеется изолированный дефект одного из факторов, однако возможны комбинированные дефекты. В редчайших случаях геморрагические проявления могут быть связаны со значительным усилением активности антикоагулянтов, напри­мер плазминогена, что, как правило, является следствием генетически детерминированного де­фицита ингибиторов.

Наследственная недостаточность факторов свертывания встречается в популяции относи­тельно редко. Болезнь чаще всего имеет семейный характер, проявляется в детстве, а больные кон­центрируются в гематологических центрах. Сре­ди наследственных геморрагических заболеваний наиболее частой является болезнь Виллебранда, которая в некоторых популяциях встречается с частотой до 1%. Однако классически болезнь Виллебранда не относят к коагулопатиям. Среди наследственных геморрагических коагулопатии

наиболее распространены гемофилия А и В, го­раздо реже встречается дефицит ф.VII (гипопро-конвертинемия). Дефицит других факторов свер­тывания встречается еще реже, а его распростра­ненность сильно зависит от особенностей попу­ляции. Например, дефицит ф.ХI широко распро­странен в популяции евреев-ашкенази, а в других популяциях встречается лишь спорадически. Го­мозиготный дефицит ф.Х, приводящий к тяжелым геморрагическим проявлениям, встречается чаще в популяциях, где распространены родственные браки.

Лечение заболеваний, связанных с наслед­ственным дефицитом факторов свертывания, в основном заключается в коррекции дефицита препаратами, содержащими отсутствующий фактор. Такие препараты производят из донор­ской плазмы или получают генноинженерным путем (рекомбинантные препараты). Также для лечения может применяться свежезамороженная или лиофилизированная плазма или ее первич­ные производные - криопреципитат или супер-натант.

Патология гемостаза

Гемофилия А

Гемофилия А - геморрагическая коагулопа-тия, связанная со снижением активности факто­ра VIII в крови. Выделяют наследственную фор­му гемофилии, связанную с мутациями гена фак­тора VIII и приобретенную гемофилию.

Наследственная гемофилия А

Ген фактора VIII расположен в Х-хромо-соме, наследственная гемофилия А - заболева­ние, сцепленное с полом. Тяжелый врожден­ный дефицит ф.VIII встречается у лиц мужс­кого пола. Женщины являются носителями гена, но у них очень редко возникают геморра­гические проявления, связанные с дефицитом ф.VIII (рис. 130). Девочки могут иметь клини­ческие проявления врожденной гемофилии в нескольких случаях: если обе Х-хромосомы с де­фектным геном ф.VIII (отец болен гемофили­ей, а мать является носителем гена гемофилии и передала ей дефектную хромосому); если ак­тивна только одна Х-хромосома с дефектным геном ф.VIII (например, при синдроме Шере-шевского-Тернера) и др.

Гемофилия А - наиболее распространенная геморрагическая коагулопатия. Встречается, по разным данным, с частотой от 3 до 20 случаев на 100 000 мужского населения. Примерно в поло­вине случаев диагностируется тяжелая форма за-

болевания. В настоящее время существует не­сколько классификаций гемофилии по тяжести. Все они основаны на определении активности ф.VIII в крови. В табл. 38 приведена классифика­ция гемофилии А, рекомендованная Всемирной федерацией гемофилии.

Помимо приведенной, предложены другие классификации, в которых тяжелая форма диаг­ностируется при уровне фактора до 2 или 3%.

Рис. 130. Генетическое древо наследственной гемофи­лии.Поскольку ген ф.VIII и ф.IХ находится в Х-хромосоме и отсутствует в Y-хромосоме, риск передачи его от матери составляет 50%, а риск рождения мальчика - 25%

Клиническая классификация гемофилии А

Таблица 38

Патология гемостаза

При тяжелой форме гемофилии А актив­ность ф.VIII в крови практически не меняется в течение жизни. При среднетяжелой - возмож­ны колебания в незначительных пределах, а при легкой форме активность фактора может из­меняться, в том числе повышаться, особенно при применении синтетических аналогов ва-зопрессина.

Генетика гемофилии А. Врожденная гемо­филия А обусловлена дефектами в Х-хромосо-ме, в которой ген, определяющий синтез фак­тора VIII, составляет фрагмент 0,1% массы хро­мосомы. Во фрагменте ДНК в 9 Kb кодируется последовательность из 2351 аминокислоты, раз­личные мутации этого фрагмента, включая де-леции, дубликации, замены, могут вызывать гемофилию А. У женщины-носителя гена гемо­филии есть 25 шансов из 100 родить дочь-носи­теля гена гемофилии и 50 из 100 - родить здо­рового мальчика или девочку, не являющуюся носителем гена гемофилии.

Семейный анамнез. По данным Всемирной фе­дерации гемофилии 2/3 больных гемофилией име­ют в семейном анамнезе данные за геморрагичес­кую коагулопатию, а у трети - нарушения выяв­ляются впервые. Анализ, проведенный в гемато­логическом центре Измайловской ДГКБ г. Мос­квы, показал другие результаты: среди семей, в которых есть дети, больные гемофилией, лишь около 1/3 до момента рождения больного ребен­ка знали о наличии геморрагических проявлений у членов семьи.

Анализ ДНК гена фактора VIII в настоящее время является важной частью обследования се­мьи больного гемофилией. В развитых странах в программы медицинского страхования больных гемофилией введен генетический анализ больных и их семей, что имеет большое практическое зна­чение. Во-первых, это позволяет проводить семей­ную консультацию с оценкой риска рождения де­тей с гемофилией у родственников больного. Во-вторых, генетический анализ позволяет провес­ти диагностику гемофилии у плода на ранних сро­ках беременности. В-третьих, выяснение характе­ра мутации позволяет предсказать риск развития ингибитора к вводимому с лечебными целями фактору VIII. К сожалению, в нашей стране до настоящего времени генетический анализ мало­доступен.

Клинические проявления гемофилии А

Для гемофилии А характерны отсроченные кровотечения и кровоизлияния, возникающие после травмы. Поскольку при гемофилии не стра­дает первичный тромбоцитарный гемостаз, при травмах сосудов небольшого калибра кровотече­ния останавливаются. Однако аномально дли­тельный процесс свертывания крови не позволя­ет создать своевременно плотный тромб, что при­водит к рецидиву кровотечения. В зависимости от тяжести гемофилии без адекватного лечения вторичное кровотечение может остановиться че­рез некоторое время, но может длиться очень дол­го, приводя к тяжелой анемии. Очень характер­ным для гемофилии является кровоизлияние в элементы опорно-двигательного аппарата. Гема­томы мышц и рецидивирующие кровоизлияния в суставы приводят этих больных к нарастающе­му остеопорозу, мышечной дистрофии, артрозам крупных суставов. Значительное поражение опор­но-двигательного аппарата у неправильно лечен­ных пациентов с тяжелой гемофилией А форми­руется к младшему школьному возрасту.

Наиболее значимыми осложнениями гемо­филии являются поражение опорно-двигатель­ного аппарата, хроническая постгеморрагичес­кая (железодефицитная) анемия. У пациентов, имевших в анамнезе внутричерепные кровоизли­яния, выявляется остаточная неврологическая симптоматика.

Лечение гемофилии

Основным патогенетическим методом лече­ния гемофилии А является введение препаратов фактора VIII. Поскольку ф.VII содержится в цельной крови и плазме, это были первые пре­параты, которые использовали для остановки ос­трых кровотечений. Однако в настоящее время от их использования отказались из-за целого ряда серьезных недостатков. Во-первых, отно­сительно низкое содержание ф.VIII в единице объема не позволяет создать в крови больного активность, достаточную для достижения гемо­стаза в сложных случаях. Во-вторых, посколь­ку содержание ф.VIII в каждой конкретной дозе неизвестно, нельзя точно дозировать препарат. В-третьих, имеется высокий риск инфицирова­ния гемотрансмиссивными инфекциями (гепати­тами и ВИЧ). В-четвертых, имеется проблема

Патология гемостаза

хранения. Цельная кровь и плазма могут хра­ниться только при температурах ниже -20 °С ог­раниченное время, что исключает их примене­ние вне больницы. В-пятых, при частом приме­нении возрастает число аллергических и анафи­лактических реакций.

Препаратом следующего поколения стал кри-опреципитат - осажденная при +4 °С часть плаз­мы, содержащая большое количество ф.VIII, фиб­риногена и ф.ХIII. По сравнению с кровью и плазмой криопреципитат содержит большее ко­личество ф.VIII на единицу объема, что позволя­ет останавливать кровотечения даже при некото­рых хирургических вмешательствах. Однако в остальном криопреципитат обладает теми же не­достатками. В качестве гемостатического препа­рата при гемофилии А в развитых странах он практически не применяется.

Революционным шагом стала разработка высокоочищенных препаратов ф.VIII. Это по­зволило создать препараты с высокой активно­стью ф.VIII в малом объеме, что решило про­блему достижения любой необходимой концен­трации ф.VIII в крови реципиента. К тому же разработанные методы удаления вирусов позво­лили свести на нет риск заражения наиболее зна­чимыми инфекциями, передающимися через кровь, - ВИЧ, гепатитами В и С. Современные препараты концентратов ф.VIII представляют собой лиофилизированный порошок с точно определенной активностью ф.VIII. Препарат может храниться при комнатной температуре до 6 месяцев, а при +2... +8 °С - до 2 лет, что позво­ляет легко использовать его в домашних усло­виях. Однако такие препараты стоят дорого. Создание концентратов ф.VIII сделало возмож­ным их профилактическое введение для предот­вращения кровоизлияний в суставы. В настоя­щее время разработано четвертое поколение ан-тигемофильных препаратов - концентраты ре-комбинантного ф.VIII. При их производстве во­обще не применяются компоненты крови чело­века, что теоретически полностью исключает риск инфицирования гемотрансмиссивными ви­русами. К сожалению, стоимость этих препара­тов значительно выше, чем препаратов произ­водных человеческой плазмы.

Современные подходы к лечению гемофилии, с учетом стоимости гемостатических препаратов,

требуют регулярного контроля состояния гемос­таза с обязательным определением активности де­фицитного фактора.

Ингибиторная форма гемофилии А

Наиболее значимым специфическим ослож­нением терапии препаратами ф.VIII является развитие ингибиторной формы гемофилии. При­мерно у 5-20% пациентов с тяжелой формой ге­мофилии А, получавших препараты ф.VIII, в крови появляются антитела к нему. При высо­ком титре антител весь вводимый препарат не­медленно связывается и выводится из кровото­ка. Это создает значительные трудности при ока­зании гемостатической помощи. С практической точки зрения необходимо знать активность развив­шегося ингибитора. Активность измеряется мето­дом Бетезда (см. ниже) в Бетезда единицах (БЕ). При титре ингибитора до 5 БЕ возможно лече­ние высокими дозами концентрата ф.VIII. При титре более 5 БЕ необходимы другие пути реше­ния проблемы.

В настоящее время для оказания гемостати­ческой помощи пациентам с ингибиторной фор­мой гемофилии применяются препараты, позво­ляющие запустить коагуляционный каскад «ни­же» факторов VIII и IX. Наиболее часто приме­няются препараты FEIBA и NovoSeven.

FEIBA - активированный концентрат факто­ров протромбинового комплекса. В его состав входят факторы IX, X, VIIa. Его внутривенное введение активирует образование протромбиназ-ного комплекса.

NovoSeven - концентрат рекомбинантного активированного фактора VII. В основе механиз­ма гемостатического действия этого препарата лежит значительная активация первого этапа внешнего каскада, происходящая при контакте ТФ и ф.VIIа. Кроме того, этот препарат в тера­певтических концентрациях способен активиро­вать ф.IХ и ф.Х на мембране активированных тромбоцитов без участия ТФ.