Иммунодепрессанты из грибов

Циклоспорин A— высокогидрофобный циклический пептид из 11 АК. Он выделен из почвенного гриба Tolypocladium inflatum/Cordyceps subsessilis. В клетках млекопитающих обнаружили молекулу — Рц для циклоспорина А — белок с молекулярной массой 17 кДа, названный циклофилином. Циклофилин присутствует во многих клетках организма, но эффект наномолярных концентраций циклоспорина А наиболее выражен именно в T–лимфоцитах, где комплекс циклоспорин–циклофилин вступает во взаимодействие с кальмодулином, который в свою очередь связывает кальцийнейрин. Эти взаимодействия внутри T–лимфоцита приводят к нарушению конформации (фолдинга) факторов транскрипции, и в результате в T–лимфоците становятся невозможными биосинтезы многих цитокинов (ИЛ–2, –3, –4 и –5, ИФН–g и др.). В итоге в первую очередь не может произойти пролиферация лимфоцитов и подавляется иммунное воспаление. В настоящее время циклоспорин используют как обязательный препарат для иммуносупрессии при трансплантациях органов. Его применяют при агрессивных формах аутоиммунных болезней (псориаз, увеит, апластическая анемия, ревматоидный артрит), но следует помнить, что ухудшение наступает сразу после отмены препарата. Обычно циклоспорин А назначают только в случае стероидрезистентных форм заболеваний. На фоне циклоспорина А усиленно проявляется онкогенный потенциал герпеc–вирусов — Эпштейна–Барр, саркомы Капоши и др. Неходжкинские лимфомы развиваются у 1–10% пациентов, получающих продолжительные курсы циклоспорина А. Все чаще стала манифестировать саркома Капоши у реципиентов органных трансплантатов.

Такролимус (FK 506) — макролид, выделенный из нитчатых бактерий Streptomyces tsukabaensis. Макролиды — соединения, молекула которых имеет множество циклов лактона, к ним присоединено то или иное количество дезоксисахаров.

Такролимус, как и циклоспорин А, вмешивается во внутриклеточные пути проведения сигнала, в которых участвует кальцийнейрин, соответственно блокируется пролиферация лимфоцитов и продукция многих цитокинов. Внутриклеточный акцептор для такролимуса, однако, другой, чем для циклоспорина А, а именно FKBP (FK–Binding Proteins). Оба внутриклеточных акцептора получили групповое название иммунофилины, и оба идентифицированы как пептидилпролил cis-trans-изомеразы. Однако иммуносупрессорные эффекты циклоспорина А и такролимуса, по-видимому, не связаны с изомеразной активностью иммунофилинов. Внутриклеточный механизм действия сиролимуса отличается от такового такролимуса и циклоспорина А, несмотря на то что внутриклеточным акцептором для сиролимуса являются молекулы из семейства FKBP (т.е. те же, что и для такролимуса). Однако комплекс сиролимус–иммунофилин не влияет на активность кальцийнейрина, но блокирует проведение сигнала внутрь клетки с Рц для ИЛ–2 и с Рц для ИЛ–4 и –6.

FK 506 в 10–100 раз сильнее, чем циклоспорин А, подавляет биосинтез иммуноцитокинов ИЛ–2, 3, 4, 5, ИФН–g и др. Побочные эффекты те же, что у циклоспорина.

Сиролимус. Второй известный иммунодепрессант из группы макролидов выделен из бактерий Streptomyces hygroscopicus и назван сиролимусом, или сиролимусом (микроорганизм–источник был обнаружен на острове Рапануи в Полинезии).

Комплекс «сиролимус–иммунофилин» связывается в клетке с протеинкиназой, названной «в его честь» mTOR. Выяснили, что эта киназа фосфорилирует по крайней мере два белка — другую киназу р70 S6 и молекулу PHAS–1, известную как репрессор трансляции белков.

То, что у сиролимуса иные пути фармакологического воздействия на клетку, чем у циклоспорина А и такролимуса, позволяет надеяться на благоприятные терапевтические результаты от их комбинированного применения. Смысл комбинированной терапии — как всегда в стремлении к уменьшению доз каждого отдельного препарата в надежде на то, что лечебные эффекты будут синергичны, а побочная токсичность, наоборот, не будет усиливать друг друга. В настоящее время врачи ряда клиник проводят клинические испытания такой комбинированной терапии на реципиентах органных трансплантатов.

Микофенолат мофетила блокирует синтез пуринов (следовательно, синтез ДНК), а также ингибирует гликозилирование молекул адгезии (следовательно, взаимодействие клеток, в том числе в иммунном ответе) и пролиферацию гладкомышечных клеток.

15.3. Вакцинация

Вакцинация — целенаправленное введение в организм человека заданного Аг в неагрессивной форме и в неагрессивных, но иммуногенных дозах с целью индукции защитного иммунного ответа и формирования иммунологической памяти для профилактики реального инфекционного заболевания в будущем.

Динамика индукции иммунологической памяти при вакцинации и реализации её при вторичном иммунном ответе приведена на рис. 7.2.

Иммуногенность вакцинного препарата зависит от ряда параметров как собственно препарата, так и способа его введения в организм. Эмпирическим путём в экспериментальной и клинической иммунологии накоплен огромный коллективный опыт и выявлены следующие закономерности зависимости силы иммунного ответа от свойств препарата и способов его введения в организм. На примере белковых Аг эти закономерности следующие.

1. Молекулярная масса: чем она больше, тем выше иммунный ответ; существенно снижена иммуногенность пептидов с молекулярной массой менее 2,5 кД.

2. Дозы: для конкретных Аг надо подбирать конкретные оптимальные дозы, как правило, это нечто среднее. Очень низкие и очень высокие дозы менее иммуногенны (вплоть до нуля), чем средние. Что такое «очень» в весовых единицах, зависит от конкретного препарата.

3. Путь введения в организм: наивысшие иммунные ответы при подкожном введении препарата, ниже — при внутрибрюшинном, ещё ниже — при внутривенном и пероральном.

4. Агрегатное состояние препарата: более иммуногенны партикулярные и денатурированные формы, чем растворимые и нативные.

5. Адъюванты: медленное высвобождение иммуногена из композиции с адъювантом способствует более сильному иммунному ответу, чем быстрое рассасывание иммуногена из очага. Адъюванты, содержащие бактериальные вещества, как правило, существенно более эффективны, чем адъюванты, не имеющие отношения к бактериальным продуктам.

Однако не только сила, но и сама возможность развития иммунного ответа конкретной особи на какое–либо вещество зависят ещё и от определённых внутренних свойств организма, на которые нельзя повлиять никакими внешними манипуляциями. Это, во-первых, наследуемая «эволюционная память о патогенах» в «лице» первичных Рц распознавания чужого — PRR и TOLL, во-вторых, также наследуемые биохимические особенности молекул MHC, от которых зависит, будет или не будет и если будет, то насколько эффективно образован комплекс MHC — Аг в профессиональных АПК (дендритных клетках, B–лимфоцитах, макрофагах). Априорно оценить эти два параметра в отношении конкретного Аг в настоящее время практически никто не умеет, хотя теоретически это представляется выполнимым. Поскольку в действительности этого пока никто не делает (нет адекватных методов), то остаётся отдавать себе профессиональный отчет в том, что ответственный и правдивый индивидуальный прогноз результатов вакцинации в настоящее время невозможен.

С учётом сказанного тем не менее вакцинация теоретически является наиболее осмысленным методом иммунотерапии и иммунопрофилактики. Но у современной вакцинопрофилактики есть проблемы. Первая проблема — биогенное (биотехнологическое) происхождение вакцинных препаратов, одна из сторон которого — применение живых аттенуированных вирусных вакцин.

В «аттенуации» (манипуляциях по ослаблению патогенных свойств микроорганизмов in vitro или на животных) скрыта следующая проблема. Дело в том, что «выпуская» аттенуированного в лабораториях, но живого микроба в живые человеческие тела, невозможно прекратить или хотя бы контролировать дальнейшую эволюцию микроорганизма в сторону нарастания его патогенности, генетических рекомбинаций с другими микроорганизмами (а таких фактов много) с образованием новых форм жизни. Поэтому как бы ни хорош был защитный эффект живых вакцин, применяя их, никто не может реально прогнозировать персональный и популяционный риск неблагоприятных последствий для конкретного человека, даже если большинству других людей такая вакцинация не приносит видимого вреда.

Ещё одна проблема уже обсуждалась выше. Она заключается в том, что вакцина — одна на всех людей в популяции, а антигенпредставляющие возможности молекул MHC–I/II у каждого человека свои согласно семейной наследственности. Поэтому закономерным является то, что не каждого человека в принципе может защитить какая бы то ни была стандартная вакцина.

Кроме того, традиционными методами изготовления вакцинных препаратов пока не удалось получить протективных вакцин против многих инфекционных заболеваний (в частности, большинства венерических, паразитарных, многих вирусных). Многие применяемые вакцинные препараты содержат значительное количество (до 90%) примесей, помимо целевого(ых) Аг(ов).

Более 20 лет в Институте иммунологии МЗ РФ под руководством академика Р.В. Петрова и академика РАМН Р.М. Хаитова идут работы по созданию принципиально новых вакцинирующих препаратов контролируемого содержания. В их основе — определённые высокоочищенные Аг, в том числе синтетические или рекомбинантные аналоги протективных Аг возбудителей. Но сам по себе Аг — ещё не вакцина. Для индукции протективного иммунного ответа существенно молекулярное «сопровождение» Аг или носители. В Институте иммунологии ведут приоритетные работы по созданию особых полимерных молекул–носителей для целевых Аг. Эксперименты на животных показывают, что определённые полимерные носители в составе вакцинирующих препаратов позволяют индуцировать значимый иммунный ответ у особей (линий животных), которые по генетическим причинам сами по себе слабо отвечают на данный Аг (фенотипическая коррекция иммунного ответа). Прошла успешные клинические испытания и получила разрешение на применение в клинической практике трехвалентная противогриппозная вакцина «Гриппол». Эту вакцину уже несколько лет применяют для защиты населения от гриппа. Гриппол — первая в мире вакцина–химический конъюгат основного Аг вируса гриппа с полимерным иммуномодулятором.

Разрабатывают аналогичные вакцинные препараты против бруцеллёза, брюшного тифа, лепры, туберкулёза. Эти разработки не имеют аналогов в мире.

Делом разработчиков вакцин должны стать разумное решение проблем и создание вакцинирующих препаратов, удовлетворяющих необходимым критериям:

· вакцина не должна быть источником побочной биологической опасности;

· вакцина не должна индуцировать патогенные иммунные процессы (типа усиливающих инфекцию АТ и др.);

· вакцина должна эффективно индуцировать протективный иммунитет;

· если цель вакцинации, напротив, подавить какой–либо нежелательный иммунный процесс в организме, то вакцинный препарат должен индуцировать антигенспецифичную иммунологическую толерантность (т.е. ареактивность или делению клона лимфоцитов);

· врач–иммунолог должен уметь контролировать создание заданного иммунитета у человека с помощью лабораторных методов.

Общая задача современной медицины и, вероятно, шире — всего общества, но отнюдь не только иммунологии, сосредоточиться, собраться с силами и начать настоящие разработки по созданию биологически безопасных и при этом эффективных в плане защиты от реальных инфекционных заболеваний вакцинных препаратов.

15.4. Иммуностимулирующая терапия

В результате исследований отечественными учёными иммунотропных ЛС стимулирующего назначения в настоящее время в клиническую практику внедрен ряд препаратов:

1) синтетический полимер — азоксимер (N–оксидированное производное полиэтиленпиперазина; авторы: Р.В. Петров, Р.М. Хаитов, А.В. Некрасов. Механизм действия — стимуляция активности макрофагов, а также T– и B–лимфоцитов;

2) миелопид (авторы: Р.В. Петров, А.А. Михайлова и др.) — комплекс пептидов из кроветворного костного мозга свиней. В настоящее время ведут успешные работы по химическому синтезу аналогичных пептидов. Механизм действия «широкомасштабный» — препарат влияет практически на все компоненты иммунной системы;

3) ликопид (авторы: Ю.А. Овчинников, В.Т. Иванов, Т.М. Андронова и др.) — производное мурамилпептидов. Первоначально препарат выделили из клеточной стенки бактерии Lactobacillus bulgaricus, затем его воспроизвели химическим синтезом. В механизме действия на первый план выступает активация макрофагов.

В отечественных справочниках по ЛС описан ещё ряд препаратов (синтетических и природного происхождения) иммуностимулирующего назначения. Материалы по их составу и механизмам действия приведены в специальной периодической литературе и монографиях.

ПОСЛЕСЛОВИЕ

Это послесловие главным образом адресовано молодым учёным, искренне любящим науку саму по себе больше, чем себя в науке, признающих превосходство природы, не нами созданной, а не воли человека, переделывающего природу «здесь и сейчас», понимающих, что точный прогноз последствий — это только горделивая иллюзия. Годами обдумывая все новые и новые экспериментальные и клинические данные, касающиеся иммунитета и иммунной системы, мы пришли к интересному выводу более общего назначения: сколько бы люди ни узнавали нового, количество непознанного не уменьшается хотя бы потому, что сам мир постоянно меняется.

В завершение мы скажем несколько слов о контурах общей теории иммунитета, которые начали просматриваться с 1999–2001 гг. Это совсем ещё «младенец», его легко раздавить под грузом сложившихся ранее многолетних представлений. Он никому не бросает вызов и никого не вызывает на научный бой. Но только в таких быстро развивающихся и неканонизированных областях знаний, как иммунология, и могут (а точнее, не могут не) зарождаться с той или иной частотой «младенцы» общих теорий. Почему именно в названные годы начали проступать контуры общей теории иммунитета?

Потому что к концу XX в. людьми, работающими в науке, был достигнут методический предел исследования биологических объектов — секвенирование генома, клонирование генов, трансгенные организмы и организмы с нокаутом генов. Дальнейшее разложение объекта исследования на составляющие — расщепление гена — уже есть потеря кода биологической индивидуальности, т.е. уже не биология, а химия, физика, возможно что-то ещё. Новый уровень биологического мышления в постгенно-инженерно-клональный период развития человеческой культуры начинает возвращаться к попыткам осознания организма как целого и не только и не столько в пределах отдельной особи, сколько в понимании всей земной природы как целостной системы. Материальный маркёр единства всех форм жизни на Земле — нуклеиновые кислоты — единый код как у любого ничтожного вируса, так и у всех великих организмов мира сего. Функциональный маркёр единства всех форм жизни на Земле — поразительное постоянство биологических часов: у каждого вида живых организмов свой естественный срок пребывания в живых и колебания от особи к особи в пределах вида ничтожны. Поэтому наверное можно не слишком опасаться пагубных последствий от работ по клонированию человека и животных. Природный «буфер» биологических часов скорее всего будет надежной ловушкой для продуктов искусственного клонирования, защищающей естественно развивающиеся организмы в конкуренции с искусственно созданными. Общая теория иммунитета, таким образом, не может не учитывать параметры эволюционного сопряжения многоклеточных организмов, имеющих иммунную систему, с микроорганизмами-патогенами, от которых иммунитет и защищает. На самом деле почти все, что мы собираемся сформулировать ниже, присутствует в основном тексте учебника с объяснениями, с аргументацией, и не только во 2-м издании, но и в 1-м (схема иммунного ответа и другие разделы). Поэтому здесь мы обойдемся почти без объяснений, изложим свой материал тезисно.

Итак, контуры общей теории иммунитета. Иммунитет — эволюционно самый новый биологический механизм защиты многоклеточных организмов от инфекций. Иммунная система есть примерно у 1,5% видов живых организмов на Земле начиная с челюстных рыб. Материальные носители иммунитета — лимфоциты. По гипотезе Чарльза Джанвея лимфоцитарный иммунитет возник в результате ретровирусной инфекции в гаметы древних челюстных рыб, привнесшей в их геном механизм перестройки соматической ДНК в определённых участках. Современный остаток этих ретровирусов — гены RAG, функционирующие только в лимфоцитах. Отбор закрепил такую мутацию, и мы изучили её в XX в. сначала как Рц T– и B–лимфоцитов для Аг.

У многоклеточных есть ряд биологических механизмов защиты от инфекций. Доиммунные механизмы есть у всех многоклеточных. Это покровные ткани, фагоциты, микробоцидные гуморальные вещества (протеазы, сильные окислители и свободные радикалы, продуцируемые фагоцитами, эндогенные пептиды–антибиотики и др.), сосудистые реакции. Первичные Рц для микробных патогенов, которые распознают чужое, пытающееся проникнуть или проникшее в покровные ткани и внутреннюю среду, — это Рц PRR и TOLL клеток доиммунного воспаления, локализованных в покровных тканях, — дендритных клеток и B–лимфоцитов, макрофагов, и растворимые Рц — ряд белков сыворотки крови (СРБ, СМЛ, компоненты комплемента). Первичные Рц для патогенов на клетках доиммунного воспаления — носители эволюционной памяти многоклеточных о том, чем отличаются микробы от собственных клеток. Количество известных на сегодня первичных Рц для патогенов порядка 20. Собственные возможности санировать организм от проникшего патогена у клеток доиммунной резистентности слабы. Множество патогенов приспособилось выживать в присутствии факторов доиммунной резистентности к инфекциям. Поэтому лимфоцитарный иммунитет был не отброшен, а закреплен естественным отбором. Сопряжение доиммунных «распознавателей чужого « с лимфоцитарным иммунитетом начинается с того, что дендритные клетки, связавшие и поглотившие патоген, активируются, на них экспрессируются дополнительные мембранные молекулы для контактов с лимфоцитами, инициируется биосинтез цитокинов доиммунного воспаления, они метаболизируют патоген и экспрессируют на своей мембране комплексы MHC с пептидами — фрагментами вещества патогена. Дендритные клетки покидают покровные ткани и мигрируют на территорию периферических лимфоидных органов. Таким образом, дендритные клетки превращаются в АПК для T–лимфоцитов. Что же распознают лимфоциты?

Рц лимфоцитов для Аг транслируются с генов, формирующихся как продукты соматической рекомбинации ДНК — уникальной в каждом отдельном дифференцирующемся лимфоците. Расчётное разнообразие вариантов Рц T–лимфоцитов для Аг 10¹⁸. Структура Рц лимфоцитов не находится под влиянием естественного отбора, но находится под влиянием сильных механизмов селекции во время лимфопоэза в онтогенезе. Мощную положительную селекцию T–лимфоцитов можно считать доказанной. В первую очередь селекция идёт на связывание со структурами MHC (в комплексе с эндогенными пептидами) собственного организма, находящимися под контролем естественного отбора. Как бы ни было велико число вариантов Рц лимфоцитов для Аг, число вариантов патогенов может быть и больше (они свободны в своей изменчивости). Но для каждого Рц лимфоцитов возможно много различных лигандов, если их химический состав таков, что есть возможность установить ионные, водородные, ван–дер–ваальсовы и гидрофобные связи с Рц с авидноcтъю 10^–6 М и выше.

Существование положительной селекции B–лимфоцитов представляется весьма вероятным, но механизмы её не известны и это развивающееся направление исследований.

Все T–лимфоциты, выживающие в периферических тканях, постоянно получают по Рц для Аг сигнал для выживания от собственных нормальных тканей (распознают своё), и это поддерживает их в состоянии минимальной частичной активации, но не выводит в режим иммунного воспаления. Связывание лимфоцита только по Рц для Аг никогда не приводит к продуктивной активации лимфоцита.

Получив комплекс сигналов от клеток доиммунного воспаления — по Рц для Аг и по облигатным корецепторам — T–лимфоциты активируются к иммунному ответу, что выражается в их пролиферации и интенсивной продукции цитокинов иммунного воспаления. Можно сказать, что Рц T–лимфоцитов, начинающих иммунный ответ, как-то комплексно распознают повреждения поверхности своих клеток, большое разнообразие вариантов этих повреждений. Иммунное воспаление гораздо более агрессивное, чем доиммунное. Иммунное воспаление направляется лимфоцитами на собственные повреждённые ткани и приводит к их деструкции. Если при этом разрушается и источник размножающегося патогена, то наступают выздоровление и регенерация тканей в очаге деструкции. Излишняя и/или неспецифическая (поликлоналъная) активация лимфоцитов патогенна (цитокиновая системная интоксикация, повышенная гибель активированных лимфоцитов, реакции гиперчувствительности). Затяжная во времени активация одних и тех же клонов лимфоцитов — тоже патология (болезни с синдромами хронического иммунного воспаления, в том числе аутоиммунные).

Кроме существенной интенсификации защитного воспалительного процесса, лимфоцитарный иммунитет в отличие от доиммунных механизмов резистентности к инфекциям привнес ещё одно новое свойство, чрезвычайно полезное для выживания и закрепленное естественным отбором — иммунологическую память. При каждом привлечении к действию доиммунные защитные механизмы только изнашиваются и медленно восстанавливаются не выше исходного уровня при прекращении действия патогенного фактора. При лимфоцитарной же реакции на повреждение тканей патогеном вовлёченные клоны лимфоцитов размножаются в немалой степени и часть лимфоцитов не расходуется в текущем ответе, а экспрессирует ингибирующие активность лимфоцита Рц и остаётся персистироватъ в организме на какой-то срок. Вероятно, на тот срок, в течение которого в организме в какой-то форме (вопрос мало изучен) остаются следы искомого патогена. Иммунные лимфоциты памяти во многих случаях способны быстро и активно ликвидировать на ранних стадиях очаг инфекционного повреждения тканей при повторной инфекции того же патогена (вторичный ответ, протективный иммунитет).

Вторая «ветвь» лимфоцитарного иммунитета — растворимые АТ, продукты B–лимфоцитов, закрывают собой другой фронт атаки патогенных факторов на организм. В отличие от Рц T–лимфоцитов иммуноглобулины связываются с любыми комплементарными им нативными структурами как в растворе, так и на твёрдой фазе. Иммуноглобулины не «требуют « предобработки и представления им антигенов в особом виде. Иммуноглобулины обеспечивают быструю «физико-химическую сорбцию» растворимых продуктов патогенов в жидких средах организма, в первую очередь в крови, и подведение патогенных субстанций к клеткам, имеющим специальные биохимические механизмы деструкции (нейтрофилам, макрофагам, нормальным киллерам, эозинофилам, тучным клеткам). Иммуноглобулины самостоятельны и уникальны по свойствам на этапе исполнения иммунного ответа. Но на этапах инициации В₂–лимфоцитов к иммунному ответу они жёстко сопряжены с T–лимфоцитами и, следовательно, на В₂–лимфоциты опосредованно распространяются закономерности развития ответа T–лимфоцитов.

Переделать в COREL

Таким образом обновлённая схема иммунного ответа будет выглядеть так:

Немного прикладных следствий. У всякой особи есть эволюционные ограничения защитных возможностей иммунного ответа: 1) унаследованные от родителей инвариантные первичные Рц узнавания чужого на клетках доиммунного воспаления — PRR и TLR и 2) унаследованные от родителей инвариантные молекулы MHC. И первое и второе — результат естественного отбора в поколениях, живших в определённой биосфере (в контакте с определёнными микробами). Вакцинация создаёт протективный иммунитет на уровне размножающихся лимфоцитов, но не может «в лоб» исправить дефекты первичного восприятия патогенов клетками доиммунной резистентности и, возможно, никак не может исправить несоответствие MHC какому–либо конкретному патогену (поэтому никогда стандартные вакцины не будут равно подходящи всем и каждому). Некоторые воздействия на иммунный ответ на этапах доиммунного воспаления тем не менее эмпирически подобраны людьми много лет назад. Это, во-первых, адъюванты и, во-вторых, процедуры закаливания. Известные адъюванты — продукты микроорганизмов или их синтетические аналоги и некоторые полимеры, имеющие химическое сродство к мембране дендритных клеток или макрофагов. Адъюванты — непосредственно не лимфотропны и лимфоциты не активируют. Адъюванты активируют непосредственно клетки доиммунного воспаления. Закаливание «тренирует» пластичность и оперативность сосудистых реакций в покровных тканях и на уровне центральных механизмов регуляции со стороны нервной и эндокринной систем. Стенка сосуда — непременный участник всех этапов развития иммунного ответа. Только дендритные клетки с Аг мигрируют в периферические лимфоидные органы по путям лимфодренажа не через стенку сосудов. Лечебные процедуры, в разумных пределах улучшающие лимфодренаж (физиотерапия, массаж и т.п.), также достаточно эффективно могут ускорять и облегчать санацию очагов инфекционного (и постинфекционного) воспаления тканей, о чем и свидетельствует многолетний опыт медицины.

Поскольку всякий иммунный ответ завершается деструкцией собственных тканей, повреждённых патогеном, то чем выше дозы патогенов, тем больше очаги деструкции и тем больнее воспринимается иммунный ответ (иммунное воспаление) и выше вероятность срыва его в патологический режим прогрессирующего иммунного воспаления. Поэтому лечебные воздействия, прямо направленные на сдерживание размножения инфекционных микробов (антибактериальные, противовирусные, противогрибковые, антипротозойные, противогельминтные химиопрепараты) могут эффективно помочь иммунной системе радикально санировать инфекцию или инвазию (если только токсичность самих препаратов не повредит организм раньше инфекции).

Исследование иммунной системы продолжается. Нам ещё предстоит порадоваться многим открытиям. Опыт и время покажут, правы мы или нет, полагая, что цели современной науки изменились по сравнению с целями, которые преследовала наука на протяжении всего XX в. В XX в. переделывали природу и беспрецедентно интенсифицировали все антропогенные процессы, бесстрашно (или ослепленно) замахнувшись на невосстановимые ресурсы планеты. Поскольку геном человека как саморазвивающееся целое тоже, скорее всего, невосстановимый ресурс, то настала пора узнавать новое, чтобы понимать, как сохранить то, что осталось от природы. Только наука может открыть и аргументировать, чего нельзя делать (не на уровне исследований — там можно все, а на уровне внедрения), чтобы не ликвидировать своими руками нашу форму жизни на Земле.

ЛИТЕРАТУРА

Петров Р.В. Иммунология. — М.: Медицина, 1987.

Ульянкина Т.Н. Зарождение иммунологии. — М.: Наука, 1994.

Хаитов P.M., Игнатьева Г.А. СПИД. — М., 1992.

Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. — М.: ВИНИТИ РАН, 2001. Клиническая аллергология/Под ред. Р.М. Хаитова. — М.: МЕДпресc–информ, 2002.

Федосеева В.Н., Порядин Г.В., Ковальчук Л.В. и др. Руководство по аллергологии и клинической иммунологии. —Львов, 1997.

Abbas А.К., Lichtman A.H., Pober J.S. Cellular and molecular immunology. — Harcout Brase & Соmр. — 2001.

Adorini L., Goldman M., Kabelitz. D. et al. Apoptosis, tolerance, and immunoregulation — integrated pathways for immune system homeostasis//The Immunologist. — 1998. — Vol. 6, N 2. — P. 92–94.

Adorini L., Trembleau S. Autoimmune diabetes as a test for the Th1/Th2 paradigm//The Immunologist. — 1998. —Vol. 6, N 4. — P. 146–150.

Bell R.G. IgE, allergies and helmint parasites: a new perspective on an old conumdrum//Immunol Cell Biol. — 1996. — Vol. 74, N 4. — P. 337–345.

Bemardini R. et al. Adenylate-cyclase-dependent pituitary adrenocorticotropin secretion is defective in the inflammatory-disease-susceptible Levis rat//Neiroendocrinology. — 1996. -Vol. 63, N 5. — P. 468–474.

Boman H.G., Broekaert W. F. Peptide antibiotics come of age//The Immunologist. — 1998. — Vol. 6, N 6. — P. 234–238. Clinical immunoligy/Ed. By Braadley J., McCluskey J. — Oxford Univ, Press. — 1997.

Daeron M. ITIM-bearing negative coreceptors. Fc.RIIB and the family of ITIN–bearing negative coreceptors//The immunologist. — 1997. —Vol. 5, N 3. — P. 79–86.

Doherty P.O., Belz, Flynn K.J. The continuing revolution in virus-specific CD8+ T cell–mediated immunity//The Immunologist. — 1998. —Vol. 6, N 5. -P. 173–177.

Gonzalo J.A., Gonzlo-Garcia A., Carlos M.–A et al. Glucocorticoid-mediated control of the activation and clonal deletion of peripheral T cells in vivo//J. Exper. Med. — 1993. — Vol. 177, N 5. — P. 1239–1246.

Grewal I.S., Guerder S., Flavell R.A. Lesson from genetically manipulated animal models. Approaches to study activation of self-reactive T cells in autoimmune diseases//The Immunologist. — 1998. — Vol. 6, N 3. —P. 106–111.

Hayakawa S. et al. Expression of the recombinase-acctivating gene (RAG1) in the murine early embryogenesis//Immunol. Cell Biol. — 1966. —Vol. 74, N 1. —P. 52–56.

Hodgkin P.D. Role of cross-reactivity in the development of antibody responses//The Immunologist. — 1998. —Vol. 6, N 6. — P. 223–226.

Janeway CA., Kupfer С. et al. T–cell development, survival, and signalling. A new concept of the role of self-peptide: self-MHC complexes//The Immunologist. — 1998. — Vol. 6, N 6. — P. 5–12.

Janeway C.A., Trovers P., Walport M., Schlomchik M.//Immunibiology, Churchill Livingstone, 2001.

Kaveri S.V., Lacroix-Desmazes S., Mouthon L., Kazatchkine M.D. Human natural autoantiboodies: lessons from physiology and prospects for therapy//The Immunologist. — 1998. — Vol. 6, N 6. — P. 227–233.

Kincade P.W., Medina K, Yamashita Y. The transition of stem cells to В lymphocytes//The Immunologist. — 1998. — Vol. 6, N 2. — P. 43–47.

MacLennan I.C.M., Gulbranson-JudgeA., Toellnek K.-M. Th1 and Th2 activity rapidly developing in a single node//The Immunologist. — 1998. —Vol. 6, N 5.-P. 179–181.

Mason D. Antigen cross-reactivity: essential in the function of TCRs//The Immunologist. — 1998. — Vol. 6, N 6. — P. 220–222. Molecular immunology/Ed.By Harnes B.D., Glover D.M. — Oxford Univ. Press. — 1996.

Paul W.E. Fundamental Immunology. — Lippincott-Raven, New York, 1999. Progress in Allergy and Clinical Immunology. Vol. 4/Ed. By Oehling, Huerta, Lopez J.G. — Hogrefe & Huber Publishers. — 1997.

Romagnani P., Annunziato F., Romagnani S. Pleiotropic biologic functions of CD30/CD30L. Does it contribute to negative selection in thymus?//The Immunologist. — 1998. -Vol. 6, N 4. — P. 137–141.

Salmon M., Pilling D., Borthwick N.J., Akbar A.N. Inhibition of T–cell apoptosis — a mechanism for persistence in chronic inflammation//The immunologist. — 1997. — Vol. 5, N 3. — P. 87–92.

Schwatf R., Banchereau J. Immune tolerance//The immunologist. — 1996. — Vol. 4, N 6.-P. 211–218.

Sieling P.A. Abroader role for CDI in the spectrum of immune responses//The Immunologist. — 1998. -Vol. 6, N 3. — P. 112–115.

Starr S.E. Immune reconstitution in HIV–infected individuals — What will it take?//The Immunologist. — 1998. -Vol. 6, N 1. — P. 19–22.

Shurin G., Shanks N., Nelson L. et al. Hypothalamic–Pituitary-Adrenal activation by the bacterial superantigen staphylococcal enterotoxin B: role of macrophages and T cells//Neuroendocrinology. — 1997. — Vol. 65, N1 — P. 18–28.

Zinkemagel R.M., Kelly J. How antigen influences immunity//The Immunologist. — 1997. -Vol. 5, N 3. — P. 114–118.