НАСЛЕДОВАНИЕ МОНОГЕННЫХ НЕМЕНДЕЛИРУЮЩИХ ПРИЗНАКОВ

Большинство нормальных моногенных признаков человека наследуются по законам Г.Менделя и отличаются четким бимодальным проявлением в зависимости от генотипа. В то же время, есть ряд исключений, обусловленных взаимодействием генов друг с другом и со средой. К ним относятся неполная пенетрантность и вариабельная экспрессивность. Кроме того, есть ряд отклонений от законов наследования, которые обусловлены необычными генетическими явлениями:

- нестабильностью генов,

- геномным импринтингом;

- однородительской дисомией,

- мозаицизмом;

- митохондриальной наследственностью.

Пенетрантностьпредставляет собой частоту, с которой ген фенотипически проявляется у гетерозиготных лиц. Пенетрантность может быть полной (все гетерозиготы проявляют доминантный признак) и неполной (только часть гетерозигот проявляет данный признак). Причиной неполной пенетрантности гена является взаимодействие неаллельных генов типа эпистазии, эффекта положения или действие факторов среды.

Экспрессивность отражает степень фенотипического проявления конкретного гена у разных индивидуумов в одной и той же популяции. Причинами вариабельной экспрессивности также являются взаимодействие генов и действие факторов среды. В медицинской практике это явление характеризуется разной степенью проявления клинических признаков и тяжестью протекания болезни.

Нестабильность генов в ряду поколений обусловлена динамическими мутациями. Этот тип мутаций был открыт недавно и связан с увеличением количества тринуклеотидных повторов в проксимальной, а иногда, и внутри кодирующей части структурных генов. Увеличение происходит в ходе последовательных митотических делений клеток-носителей. В зависимости от количества этих повторов различают несколько состояний:

- доброкачественныеполиморфизмы ДНК;

- предмутация— последовательность ДНК становится нестабильной, но не вызывает патологических проявлений на уровне фенотипа;

- полная мутация— число повторов переходит пороговое значение, что приводит к патологическим проявлениям.

Носители предмутации фенотипически нормальны, увеличение количества повторов происходит в гаметогенезе. Для каждого типа повторов существует пороговое значение, переход которого приводит к проявлению нарушений на уровне фенотипа. Таким образом, у родителей число повторов может быть ниже порогового, и они фенотипически здоровы. В результате увеличения количества повторов в гаметогенезе это число может стать больше порогового у детей и привести к патологии (явление антиципации).

Геномный импринтинг является генетическим процессом, вовлеченным в регуляцию активности генов, в особенности в пренатальный период. Он связан с контролем дозы генов путем выборочного подавления действия гена материнского или отцовского происхождения. Механизмы геномного импринтинга недостаточно изучены. Предполагают, что одним из механизмов является метилирование ДНК — процесс, связанный с инактивацией генов.

Однородительская дисомия- это явление, когда зигота содержит две гомологичные хромосомы одного родительского происхождения. Это происходит в случае нерасхождения хромосом в мейозе у одного из родителей с последующей элиминацией дополнительной хромосомы, полученной от другого родителя. Таким образом, лица с однородительской дисомией наследуют от одного родителя оба алелля для одного признака. Но нормальное развитие организма требует равного участия обоих родителей в формирование признака. Примером однородительской дисомии у человека являются синдромы Прадера-Вилли и Энгельмана, которые обусловлены геномным импринтингом гена Snrpn, локализованным в хромосоме 15: 15ql 1-13.