Клинические проявления

ВИЧ-инфекция характеризуется избирательным поражением иммунокомпетентных клеток, приводящим к постепенному развитию прогрессирующего иммунодефицита с тяжелыми необратимыми послед­ствиями. Длительность заболевания составляет, в среднем, 10-12 лет. Ос­новными мишенями для ВИЧ являются СD4⁺-клетки и в первую очередь Т-лимфоциты-хелперы (иногда ВИЧ-инфекцию называют бо­лезнью хелперов), моноциты и макрофаги, клетки микроглии. Как ука­зывалось выше, ВИЧ способен инфицировать и многие другие клетки, как несущие СD-рецепторы, так и не обладающие ими, например эпи­телиальные и эндотелиальные клетки.

При попадании ВИЧ непосредственно в кровь при парэнтеральном или внутриутробном заражении, вирусы заносятся в лимфоузлы и инфицируют СD4⁺-Т-лимфоциты (Т-хелперы), связываясь с СD-ре­цепторами посредством gp20. В результате интенсивной репродук­ции происходит массовая гибель Т-хелперов, выход вирусов в кровь и их дальнейшее распространение по организму (Т-хелперы обеспечи­вают до 90% репродукции ВИЧ).

При проникновении вируса через слизистые оболочки, например при половых контактах, первично инфицируются моноциты-макрофаги и, в том числе, дендритные клетки. Эти клетки, выполняя антигенпрезентирующую функцию, переносят вирусы в лимфоузлы, где они ин­фицируют Т-лимфоциты. В клетках моноцитарно-макрофагальной системы наблюдается более умеренная репродукция вирусов по срав­нению с Т-хелперами, а чаще персистирующая интегративная инфек­ция. Инфицированные клетки остаются жизнеспособными и становятся резервуарами инфекции, обеспечивая постоянное сохра­нение вируса в организме хозяина. Инфицированные макрофаги зано­сят вирусы в различные ткани и органы, вызывая вторичное заражение чувствительных к ВИЧ клеток. Особенно важно, что таким путем ви­русы проникают в ЦНС.

ВИЧ является нейротропным вирусом и поражает клетки микро­глии, способен размножаться в эндотелии сосудов ЦНС, ней­ронах, астроцитах, олигодендритах. Иногда неврологические симптомы возникают на раннем этапе заболевания, но обычно тяже­лые поражения ЦНС с развитием деменции наблюдаются в конечной стадии болезни.

На протяжении ВИЧ-инфекции происходит неуклонное сниже­ние количества Т-хелперов и других СО4⁺-клеток в крови - с 1000 клеток/мкл в норме до 100 клеток/мкл и ниже при развитии СПИДа.

Т-хелперы являются основным регулятором и активатором про­цессов, связанных с реализацией клеточного и гуморального ответа и развитием гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). С помо­щью СD4-рецептора (маркера) Т-хелперы распознают на антиген-презентирующих клетках антигены, связанные с молекулами ГКГС II класса (главный комплекс гистосовместимости - HLA).

Вполне закономерно, что резкое снижение количества СD4⁺-Т-лимфоцитов-хелперов, а также других СD4⁺-клеток (причем не только инфицированных, но и здоровых), приводит к полной несостоятель­ности иммунной системы, т.е. к иммунодефициту.

Уничтожение СD4⁺-клеток, и в первую очередь Т-хелперов, или нарушение их функций осуществляется действием ряда факторов и механизмов, обусловленных как свойствами вирусов, так и иммунны­ми реакциями организма, а именно:

- гибель СD4⁺-клеток как следствие продуктивной вирусной инфекции;

- образование синцитиев путем слияния мембран множества СD4⁺- Т-лимфоцитов (до 50 клеток), причем не только инфицирован­ных, но и интактных, которое происходит при участии гликопротеинов gр 120 и gр41; синцитий теряет функциональную активность и в дальнейшем разрушается;

- индукция апоптоза инфицированных клеток;

- цитотоксическое действие Т8-лимфоцитов-супрессоров на инфицированные клетки и на нормальные СD4⁺-клетки, к рецепторам которых присоединились свободные гликопротеины gр120 (что делает их мишенями для Т8-лимфоцитов);

- антитело-зависимое цитотоксическое действие на инфицирован­ные клетки;

- гибель клеток под действием Т -киллеров.

Следствием такого многостороннего действия является значитель­ное снижение количества Т-хелперов уже на начальном этапе заболе­вания с 1000 до 500 клеток/мкл. Также изменяется соотношение между Т4-лимфоцитами и цитотоксичеекими Т8-лимфоцитами (Т8-супрессорами). В норме коэффициент Т4/Т8 составляет 1,8-2,4, а при разви­тии ВИЧ-инфекции может снизиться до 0,5 и менее.

Кроме того, ВИЧ способен уклоняться от иммунологического надзора благодаря своей выраженной генетической изменчивости. Происходит постоянная селекция наиболее приспособленных вариан­тов, отличающихся своими антигенными свойствами (в частности, гипервариабильностью обладает антиген gр120), тропизмом и агрес­сивностью. Одновременно в организме присутствуют несколько вари­антов вируса, которые непрерывно меняются.

Продуцируемые антитела, обладающие вируснейтрализующим действием на исходный штамм вируса (в первую очередь - это анти-gр120-антитела), в дальнейшем оказываются неэффективными против измененных вариантов. Вновь образующиеся антитела к этим вариан­там также не обладают защитным действием вследствие дальнейшей изменчивости вируса. Избыточная продукция неэффективных иммуног­лобулинов способствует истощению иммунной системы. Нарушается и деятельность клеточных защитных механизмов, не воспринимающих инфицированные СD4⁺-клетки, несущие на поверхности измененные эпитопы gр120 в качестве мишеней. У ВИЧ существуют и другие спо­собы уклонения от иммунологического надзора.

Таким образом, только в начале ВИЧ-инфекции иммунный ответ организма оказывается эффективным, что выражается в купировании симптомов первичной острой инфекции. Но наступившее клиническое благополучие обманчиво, ВИЧ-инфекция продолжается в течение мно­гих лет, приводя к тотальному иммунодефициту и развитию СПИДа.

Различают следующие основные стадии развития ВИЧ-инфек­ции (классификация В.И.Покровского, 2001 г.):

1. Стадия инкубации.

2. Стадия первичных (ранних) проявлений.

3. Латентная стадия

4. Стадия вторичных заболеваний.

5. Терминальная стадия.

Стадии 2 и 4 имеют более детальное подразделение в зависимости от характера и тяжести заболевания, ремиссий, прогрессирования. «Схема развития ВИЧ-инфекции» иллюстрирует показате­ли основных маркеров инфекции на разных стадиях заболевания (рис. 29).

Рис. 29 Схема развития ВИЧ-инфекции (основные маркеры)

1. Стадия инкубации длится от 3-х недель до 3-х месяцев. В это время вирусы интенсивно репродуцируются в Т4-хелперах и дру­гих СD4⁺-клетках, вызывая их гибель. Количество этих клеток резко падает. Возникает вирусемия, концентрация вирусов быст­ро нарастает

2. Стадия ранних проявлений. Свежая ВИЧ-инфекция характеризуется сероконверсией, интенсивной вирусемией, р24-антигенемией и дальнейшим снижением количества СD4⁺-клеток, а также симптомами острой инфекции, которые могут и отсутствовать. В зависимости от реактивности организма стадия может протекать:

1) бессимптомно - наблюдается только сероконверсия;

2) в виде острой ВИЧ-инфекции, протекающей по типу моно-
нуклеоза;

3) к острой ВИЧ-инфекции присоединяются вторичные инфек­ции, вызываемые микробами-оппортунистами, что свиде­тельствует о развитии транзиторного иммунодефицита. Иногда возникают неврологические симптомы. Острые яв­ления обычно затихают через 3-4 недели, но могут затянуть­ся на несколько месяцев.

3. Латентная стадия протекает без видимых симптомов, за исключением увеличения нескольких лимфатических узлов (или более выраженной полилимфаденопатии). Эта стадия, во время кото­рой происходит медленное прогрессирование иммунодефицита, продолжается, в среднем, 6-8 лет.

В начале этого периода наблюдается восстановление количества Т4-лимфоцитов почти до нормы. Затем, постепенно, происходит сни­жение количества этих клеток. Репликация ВИЧ в чувствительных клетках становится умеренной или приостанавливается, вирусемия находится на постоянном низком уровне. Т8-лимфоциты, постоянно вызывающие гибель инфицированных вирусом клеток, оказывают сдерживающее действие на размножение ВИЧ, способствуя замедлен­ному течению ВИЧ-инфекции.

В этой стадии продолжается интенсивная продукция специфиче­ских антител, но они не оказывают защитного действия, являясь лишь «свидетелями» ВИЧ-инфекции.

Через несколько лет компенсированное латентное течение ВИЧ-инфекции нарушается вследствие истощения иммунной системы. При этом количество Т4-лимфоцитов падает до 200 клеток/мкл и ниже, снижается продукция антител и вирус снова интенсивно размножает­ся. В 4 и 5 стадиях эти изменения достигают крайней степени.

4. Стадия вторичных СПИД-ассоциированных заболеваний. Прогрессирующий иммунодефицит делает человека все более без­защитным к микробам-оппортунистам представителям нормальной микрофлоры, к микробам, проникающим извне и к
развитию онкологических заболеваний.

Человек теряет вес, развиваются поражения кожи и слизистых, вызываемые грибами, бактериями, вирусами. Затем присоединяются более тяжелые вторичные инфекции. В зависимости от локализации различают поражения:

- дыхательной системы - пневмоцистная пневмония, плевриты,бронхиты;

- желудочно-кишечного тракта - длительные диареи, энтериты и др.;

- ЦНС - менингоэнцефалиты, абсцессы мозга, развитие деменции и др. Поражение

ЦНС возникают не только в связи с иммуноде­фицитом, но и вследствие прямого поражеия ВИЧ клеток моз­га, так как ВИЧ-инфекция является нейровирусной инфекцией.

- характерно для ВИЧ-инфекции развитие злокачественных опухо­лей, например, саркомы Капоши, лимфомы и других новообра­зований.

Как и во 2-й стадии, в крови появляется капсидный белок р24, что свидетельствует об интенсивной репликации вируса.

Для этой стадии характерно чередование периодов обострения и прогрессирования болезни с ремиссиями. Постепенно состояние боль­ного ухудшается.

5. Терминальная стадия - синдром приобретенного иммунодефи­цита (СПИД). Иммунодефицит достигает крайней степени и вто­ричные заболевания становятся необратимыми. Происходит генерализация оппортунистических инфекций, распространение опухолей.

Эти процессы приводят к крайнему истощению - кахексии. Про­грессируют деменция, развитие лимфом и абсцессов в ткани мозга. Нарушается деятельность ЦНС и других жизненно важных систем и больной погибает. Общая длительность 4-й и 5-й стадий составляет около 3-х лет.

Такое развитие заболевания характерно для типичной не лечен­ной ВИЧ-инфекции. Но нередко встречаются отклонения. Не всегда выражены все стадии, сроки течения заболевания могут как укорачи­ваться, так и удлиняться. Даже без лечения ВИЧ-инфекция может де­сятки лет оставаться в латентной стадии и не развиваться дальше.

У детей ВИЧ-инфекция прогрессирует быстрее, чем у взрослых (новорожденные и ослабленные дети погибают в течение 2-х лет). ВИЧ-инфицированные дети отстают в физическом и психическом разви­тии, у них чаще, чем у взрослых, наблюдаются множественная гиперплазия лимфоузлов, энцефалопатия, рецидивирующие оппор­тунистические инфекции и, практически, не бывает опухолей. Не­редко развивается геморрагический синдром, как следствие тромбоцитопении, и анемия.