Медикаментозная терапия.

Лечебная тактика при Болезни Крона определяется степенью активности патологического процесса, которая оценивается с помощью индекса Беста, локализацией процесса и наличием внекишечных осложнений. Весь курс лечения подразделяется на стадии интенсивной и поддерживающей терапии. Принцип назначения медикаментозных средств основывается на применении базисных (основных) (схема 2) и дополнительных (вспомогательных) препаратов.

В качестве базисной терапии применяют препараты, влияющие на патогенез заболевания. К ним относят: аминосалицилаты, глюкокортикостероиды, иммуносупрессоры, антитела к фактору некроза опухоли альфа.

Схема 2

Схема лечения болезни Крона с поражением тонкой и толстой кишки

Условные обозначения:

- эффекта нет/непереносимость препарата

+ эффект положительный

ГКС – глюкокортикостероиды

Аминосалицилаты.Применяют для лечения болезни Крона лёгкого течения в активной стадии и как средство поддерживающей противорецидивной терапии. Кэтой группе препаратов относятсясульфасалазин и препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК). Наиболее эффективными салицилаты оказались при лечении легкой формы заболевания (3–4,5 г в день), а также для поддержания клинической ремиссии (1,5–2 г в день).

Сульфасалазин. Сульфаниламидный препарат, оказывающий противомикробное и противовоспалительное действие. Препарат состоит из 5-аминосалициловой кислоты, соединенной с сульфапиридином посредством азосоединения. Способен накапливаться в соединительной ткани (в том числе в ткани кишечника) и постепенно отделять 5-аминосалициловую кислоту и сульфапиридин. Дозирование: внутрь после еды взрослым 1-й день по 500 мг 4 раза /сутки, 2-й день по 1 г 4 раза /сутки, в 3-й и последующие дни по 1,5-2 г 4 раза в сутки. После стихания острых клинических симптомов назначают поддерживающую дозу по 500 мг 3-4 раза/сутки в течение нескольких месяцев. Препарат можно использовать в сочетании с кортикостероидами, если процесс локализуется в толстой кишке, но преимущество такого сочетанного лечения оценить трудно. Поддерживающая терапия сульфасалазином при БК возможна только тем больным, у которых наступила ремиссия под его влиянием и имеется хорошая переносимость препарата. При локализации процесса в тонкой кишке убедительных доказательств эффективности такого подхода к медикаментозному лечению БК не получено. Однако необходимость длительного применения сульфасалазина в сравнительно больших дозах (эффективная терапевтическая доза 1–2 г 2–3 раза в день) вызывает у большого числа больных такие побочные действия, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, аллергические реакции (кожные высыпания, лекарственная лихорадка), головные боли, редко агранулоцитоз, лейкопению, гепатит и т.д.

5-аминосалициловая кислота – месалазин ((салофальк, пентаса, салозинал, самезил, месакол) по 1200 мг в день является альтернативным препаратом сульфасалазину, если процесс при БК локализуется в тонкой кишке. Блокирует синтез арахидоновой кислоты. В препаратах "салофальк" и "месакол" 5-аминосалициловая кислота благодаря специальной оболочке высвобождается в дистальных отделах тонкой кишки. В связи с этим наибольший терапевтический эффект приходится на толстую кишку, т.е. при колитах. В то же время в препарате "пентаса" высвобождение 5-АСА начинается уже в двенадцатиперстной кишке, что позволяет назначать этот препарат при локализации процесса в тонкой кишке.

Глюкокортикостероиды. Занимают важное место в терапии болезни Крона. Их применяют при среднетяжёлом и тяжёлом течении болезни Крона, а также при формах, резистентных по отношению к аминосалицилатам.

Лечебное действие глюкокортикостероидов связано с эффектом иммуносупрессии и подавлением выработки антител и различных медиаторов воспаления.

Наиболее часто назначаемым или, как принято говорить, препаратом выбора считается преднизолон, а также его метилированные аналоги (метилпреднизолон). Лечение гормонами проводят при среднетяжелой и тяжелой формах заболевания. Наиболее эффективной дозой считается пероральное введение преднизолона 40–60 мг в день в течение 2–3 мес с постепенным снижением дозы. Максимальная доза может составлять 1,5-2 мг/кг массы тела в сутки в течение 5-7 дней, с последующим снижением до 1 мг/кг массы тела в сутки. В период острой атаки глюкокортикостероиды можно вводить внутривенно в течение 7 дней, затем больной переводится на пероральный приём стероидов в соответствующих дозах.

При локализации процесса в дистальных отделах толстой кишки гормоны назначают в виде микроклизм или свечей. Однако при фульминантной острой форме болезни предпочтение отдают гидрокортизону до 500 мг парентерально.

Стероиды крайне нежелательно назначать в качестве длительного поддерживающего лечения вследствие низкой эффективности и множества системных побочных эффектов. После снижения дозы стероидов следует переходить на поддерживающую терапию азатиоприном, метотрексатом или инфликсимабом.

Основные побочные системные эффекты ГКС: артериальная гипертензия, гипергликемия, избыточная масса тела, ульцерогенное действие, вторичные инфекции, остеопороз и патологические переломы костей, психические расстройства.

В связи с побочными эффектами стероидных гормонов в последние годы стали появляться препараты с низким системным действием. При этом у них отмечается высокая аффинность к гормональным рецепторам, а также минимальная способность всасываться из ЖКТ. В связи с этим создается высокая концентрация препарата в кишке, поэтому их называют топическими (местными) гормональными средствами. Наиболее известным препаратом является будесонид (буденофальк). Оптимальная терапевтическая доза составляет 9 мг в сутки в 3 приема, для поддерживающего лечения 3 и 6 мг через день. Препарат назначают перорально или в микроклизмах в течение 2–3 мес. Наиболее оптимальным использование этих препаратов при болезни Крона с поражением терминального отдела подвздошной кишки и правостороннего колита.

Иммуносупрессоры. Иммуносупрессоры рассматриваются как «препараты резерва» и показаны при лечении лекарственно-резистентных форм болезни Крона, а также как средства поддерживающего лечения.

Препараты салициловой кислоты и стероиды не всегда эффективны в лечении БК. В связи с этим у 20–35% больных тяжелой формой уже после первого назначения глюкокортикостероидов может развиться гормональная зависимость, а также гормональная резистентность.

Известно, что одними из признаков БК являются перианальные поражения, которые требуют несколько другого подхода в лечении, который заключается во включении иммунодепрессантов.

Азатиоприн (имуран)–иммунодепрессивное средство, действует на синтез ДНК и РНК, тормозит экспансию иммунокомпетентных клеток, зависимый от Т-клеток иммунный ответ и 6-меркаптопурин – противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов, является аналогом пуриновых оснований, входящих в состав нуклеиновых кислот. При болезни Крона положительный результат действия 6-меркаптопурина начинает проявляться через 3-6 мес. после начала лечения. Это достаточно эффективный препарат, но для того, чтобы наступило устойчивое клиническое улучшение, требуется длительное время. Режим дозирования индивидуальный. Назначают азатиоприн в дозе 2–3 мг на 1 кг массы тела (не более 150 мг) в день, а 6-меркаптопурин – 1–1,5 мг/кг в день. Начало терапевтического эффекта следует ожидать через 10–12 нед, а длительность лечения составляет не менее 6 мес. Сочетанное применение азатиоприна с глюкокортикоидами ускоряет наступление клинической ремиссии в ответ на применение азатиоприна. Положительное действие азатиоприна при лечении болезни Крона продолжается, по меньшей мере, в течение 4 лет.

Метотрексат –противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов – антагонистов фолиевой кислоты, нарушает синтез ДНК и РНК, тормозит деление и рост клеток. Эффективен при лечении активной рефрактерной болезни Крона. Исследование эффективности внутривенно вводимого метотрексата (25 мг в неделю) показало, что такое лечение позволяет отменить глюкокортикоиды у 39% стероидозависимых пациентов с болезнью Крона. Начало терапевтического эффекта следует ожидать через 2 недели, а длительность лечения составляет не менее 3–4 мес.

В то же время хорошо известны побочные действия данной группы лекарств: лейкопения, тромбоцитопения, оппортунистические инфекции, гепатотоксичность, развитие острого панкреатита, афтозный стоматит, диспепсия, аллергические реакции и др.

Циклоспорин А(сандиммун, сандиммун-неорал, консупрен, циклоспорин гексал). Циклоспорин А является сильным ингибитором клеточно-опосредованных иммунных реакций, в частности блокирует продукцию интерлейкина - IL2 Т-хелперами, ингибирует активацию В-лимфоцитов гамма-интерфероном. Назначая этот препарат, следует помнить о его токсичности и побочных эффектах, в частности нефротоксичности, гипертензионной реакции, инфекционных осложнениях на фоне иммуносупрессии.

Препарат назначают внутривенно (4 мг/кг в сутки) и внутрь (4-5 мг/кг в сутки). Поддерживающая терапия проводится в течение 6 мес. Однако высокая стоимость и побочные эффекты ограничивают его применение.

Иммунокорригирующая терапия. Полученные в последние два десятилетия данные по участию различных биологических факторов в развитии хронического воспаления позволили перейти к совершенно новому подходу в его лечении – к лечению биологическими агентами, влияющими на различные компоненты воспалительного каскада. Основу этого каскада составляют биохимические и иммунологические реакции, регуляцию которых осуществляют гуморальные медиаторы. Особое значение среди них придается цитокинам.

Биологическая терапия в современном представлении – это нативные биологические препараты, а также продукты, выделенные из крови; вакцины, содержащие живые, ослабленные или убитые микроорганизмы; рекомбинантные пептиды или белки, такие как гормон роста, эритропоэтин и т.п.; антителотерапия, нуклеинокислотная терапия; клеточная и генная терапии

В настоящее время биотехнологической терапией для лечения БК являются в основном белки, вводимые внутривенно или подкожно. Типы используемых белков включают рекомбинантные человеческие протеины с иммунорегуляторными эффектами, моноклональные антитела (химерные, полностью человеческие) и синтезированные протеины.

Инфликсимаб состоит на 75% из человеческого и на 25% из мышиного протеина, причем вариабельная часть – мышиного происхождения. С 90-х годов прошлого века в практику лечения больных БК вошел инфликсимаб. Это химерное человеческо-мышиное моноклональное антитело IgG1k, которое специфически связывается с человеческим ФНО-альфа. Оно связывает растворимые и трансмембранные формы ФНО-aльфа и блокирует взаимодействие ФНО-альфа со своими рецепторами, тем самым нейтрализуя его биологическую активность.

За прошедшее десятилетие инфликсимаб стал одним из наиболее перспективных препаратов в лечении БК.

Таблица 51.