Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ) (апудомы) – опухоли из клеток АПУД‑системы (аббревиатура APUD – Amine Precursor Uptake and Decarboxylation – означает захват и декарбоксилирование предшественников аминов). Соответствующие нейроэндокринные клетки локализуются в органах желудочно‑кишечного тракта, бронхах, надпочечниках и некоторых других эндокринных органах. Они способны продуцировать биологически активные амины и пептиды, в том числе относящиеся к классу гормонов. Эти клетки могут быть источником развития нейроэндокринных опухолей, характеризующихся возникновением ряда эндокринных синдромов. В большинстве случаев сама опухоль очень мала и не может нарушать функцию органа. В то же время гормональная активность опухоли приводит к развитию клинических проявлений, порой очень тяжелых, которые в большей своей части специфичны для каждого вида опухоли. Подавляющее большинство нейроэндокринных опухолей локализуется в ПЖ. Они берут начало из клеток со специфической функцией и поэтому носят название, соответствующее единственному или преобладающему в их секрете веществу, например, глюкагонома, инсулинома, гастринома. Опухоли, берущие начало от EC‑клеток с неизвестной физиологической функцией, названы карциноидами. Они являются наиболее распространенным видом нейроэндокринных опухолей.

В настоящее время функционирующие опухоли ПЖ принято делить на две группы: ортоэндокринные, секретирующие гормоны, свойственные физиологической функции островков, и параэндокринные, выделяющие гормоны, не свойственные им. К первой группе относятся новообразования альфа‑, бета‑, дельта– и F‑клеток, которые секретируют соответственно глюкагон, инсулин, соматостатин и панкреатический пептид, что отражено в их названиях (глюкагонома, инсулинома, соматостатинома, ПП‑ома). Цитогенез параэндокринных опухолей в настоящее время окончательно не установлен, известно лишь, что они не бета‑клеточного типа. К ним относятся новообразования, выделяющие гастрин – гастринома , вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) – випома , АКТГ – кортикотропинома , а также опухоли, способные давать клинику карциноидного синдрома. К параэндокринным относятся также некоторые редкие опухоли, секретирующие другие пептиды и простагландины.

Как правило, новообразованиям островков Лангерганса, особенно злокачественным, свойственна полигормональная секреция. «Чистые» опухоли являются редкостью. Тем не менее превалирование секреции того или иного гормона приводит к развитию определенного клинического эндокринного синдрома.

Распространенность островковоклеточных опухолей изучена недостаточно. Одна аденома выявляется на каждые 1000–1500 патологоанатомических вскрытий. Около 60 % всех эндокринных опухолей ПЖ – инсулиносекретирующие.

Кроме того, существует современная классификация нейроэндокринных опухолей ПЖ, в соответствии с которой выделяют опухоли в зависимости от степени злокачественности.

Классификация нейроэндокринных опухолей ПЖ в зависимости от степени злокачественности

1. Доброкачественные

а) Высокодифференцированная аденома

б) Инсулинома

в) Нефункционирующая аденома

2. Пограничные (с неопределенным потенциалом злокачественности)

а) Высокодифференцированные опухоли без инвазии сосудов

б) Инсулинома

в) Гастринома, випома, глюкагонома, соматостатинома и пр.

3. Нефункционирующие опухоли

4. Опухоли с низкой степенью злокачественности

а) Высоко– и умеренно дифференцированная карцинома

б) Инсулинома

в) Гастринома, випома, глюкагонома, соматостатинома и пр.

г) Нефункционирующая карцинома

5. Опухоли с высокой степенью злокачественности

а) Низкодифференцированная карцинома (функционирующая и нефункционирующая)

Ортоэндокринные опухоли

Инсулинома – опухоль из бета‑клеток островков Лангерганса, секретирующая избыточное количество инсулина, что проявляется гипогликемическим симптомокомплексом: слабость, тремор, тахикардия, потливость, беспокойство и чувство голода, головная боль, двоение в глазах, обмороки, нервно‑психические нарушения.

Вследствие диагностических ошибок, больные с инсулиномой длительно и безуспешно лечатся с самыми разнообразными диагнозами (эпилепсия, опухоль головного мозга, вегетососудистая дистония и т. д.). Нарушение высшей нервной деятельности в межприступном периоде выражается в снижении памяти и умственной работоспособности, потере профессиональных навыков, что нередко вынуждает больных переходить к менее квалифицированному труду.

Чаще всего приступ гипогликемии развивается в ранние утренние часы, что связано с продолжительным (ночным) перерывом в приеме пищи. Обычно они не могут «проснуться», переходя в состояние расстройства сознания различной глубины. Длительное время больные остаются дезориентированными, производят ненужные повторяющиеся движения, односложно отвечают на простейшие вопросы. Нередко наблюдаемые эпилептиформные припадки отличаются от истинных большей продолжительностью, хореоформными судорожными подергиваниями, гиперкинезами, обильной нейровегетативной симптоматикой.

Больные сами обнаруживают быстрый и выраженный эффект от приема пищи, которая предупреждает или купирует едва начавшийся приступ. Это заставляет их носить с собой мучное и сладкое в качестве «лекарства», поскольку особого аппетита они не ощущают. Часто отмечается избыточная масса тела.

Большое место среди функционально‑диагностических методов при этом виде опухолей принадлежит различным тестам. Не потеряла своего значения классическая триада Уиппла, которую в клинических условиях удается констатировать при проведении пробы с голоданием во время которой: 1) развивается клиническая картина гипогликемии, 2) сахар крови падает ниже 2,7 ммоль/л, 3) сам приступ купируется внутривенным введением глюкозы.

Проба с толбутамидом (растиноном) состоит в том, что при внутривенном введении препарата у больных с функционирующими бета‑клеточными новообразованиями уровень гликемии снижается через 20–30 мин более чем на 50 %, тогда как у больных с гипогликемиями другого генеза – менее чем на 50 %.

Среди лабораторных показателей при подозрении на инсулиному существенное значение имеет исследование иммунореактивного инсулина (ПРИ), проинсулина и С‑пептида.

Подавляющее число инсулином не превышает в размерах 0,5–2 см в диаметре, вследствие чего у 20 % больных их не удается обнаружить даже при повторных вмешательствах. Злокачественные инсулиномы составляют 10–15 % общего их числа, причем треть из них метастазирует. У 4‑14 % больных инсулиномы множественны, причем около 2 % новообразований располагаются вне ПЖ (дистопия). Невозможность предварительного суждения об объеме операции заставляет хирурга быть готовым к объему вмешательства от энуклеации до панкреатэктомии. В целях топической диагностики инсулином в настоящее время используют три метода: ангиографический, катетеризацию портальной системы и метод компьютерной томографии.

Современная топическая диагностика позволяет у 80–95 % больных с инсулиномами до операции установить локализацию, размер, распространенность и характер опухолевого процесса, выявить метастазы. При интраоперационном определении локализации образования используется эхография.

Глюкагонома – опухоль из альфа‑клеток островков Лангерганса, секретирующих глюкагон. Глюкагономы обычно достигают значительных размеров. Только в 14 % случаев они не превышают 3 см в диаметре, тогда как более чем у 30 % больных размер первичного очага составляет 10 см и более. В подавляющем большинстве случаев (86 %) альфа‑клеточные образования злокачественны, причем 2/3 из них на момент установления диагноза уже имеют метастазы. Почти у половины больных опухоль обнаруживается в хвосте ПЖ, реже (20 %) – в ее головке. При глюкагономах развивается сложный симптомокомплекс, наиболее часто включающий дерматит, диабет, анемию и похудание. Реже отмечаются диарея, поражение слизистых оболочек, тромбозы и эмболии. В клинической картине глюкагономы доминируют кожные проявления, поэтому подавляющее большинство больных выявляются дерматологами. Причиной дерматита, резистентного к проводимой терапии, является выраженный катаболический процесс, обусловленный опухолевой гиперглюкагонемией, которая приводит к нарушению обмена белков и аминокислот в тканевых структурах.

Диабет при глюкагономе у 75 % больных протекает в легкой форме, и лишь четверть больных нуждаются в инсулинотерапии.

Выраженные катаболические изменения при глюкагономе, независимо от характера опухолевого процесса (злокачественный или доброкачественный), являются причиной похудания, отличительная особенность которого – потеря массы тела при отсутствии анорексии. Анемия при данном синдроме резистентна к витаминотерапии и препаратам железа.

Среди лабораторных показателей особое место занимает исследование иммунореактивного глюкагона (превышает нормальные показатели в десятки и сотни раз). Характерна гиперхолестеринемия, гипоальбуминемия, гипоаминоацидемия.

Из‑за, как правило, значительных размеров опухоли топическая диагностика глюкагономы особых затруднений обычно не вызывает. Наиболее эффективными методами считаются УЗИ, КТ и висцеральная артериография.

Лечение больных глюкагономой – хирургическое и химиотерапевтическое. Четверть всех оперативных вмешательств заканчивается пробной лапаротомией из‑за генерализации процесса. Попытка паллиативного удаления первичного очага должна быть предпринята при любых обстоятельствах, поскольку уменьшение опухолевой массы создает более благоприятные условия для проведения химиотерапии. Препаратами выбора при глюкагономе являются стрептозотоцин и дакарбазин, позволяющие годами поддерживать ремиссию злокачественного процесса. Имеются сообщения об эффективности сандостатина (октреотида) (аналоги соматостатина).

Соматостатинома (дельта‑клеточная опухоль островков Лангерганса) – встречается крайне редко (в литературе описано немногим более 30 больных). При ней часто отмечается холелитиаз, сахарный диабет, диарея или стеаторея, гипохлоргидрия, анемия, похудание.

По‑видимому, многие проявления опухоли являются результатом блокирующего действия соматостатина на ферментативную функцию ПЖ и секрецию других гормонов островками Лангерганса, вследствие чего этот симптомокомплекс иногда называют «ингибирующий синдром».

Большинство описанных соматостатином по характеру секреции оказались полигормональными. Вероятно, что это одна из причин гетерогенности клинических проявлений заболевания. Лечение соматостатином оперативное – удаление опухоли или резекция ПЖ вместе с опухолью.

Параэндокринные опухоли

Гастринома – не‑β‑клеточная опухоль ПЖ (по некоторым данным, это опухоль из G‑клеток ПЖ, гастрин секретируется и G‑клетками желудка). В основе проявления заболевания лежит гипергастринемия, которая вызывает постоянную стимуляцию функции обкладочных клеток желудка, выделяющих соляную кислоту. Желудочная гиперсекреция с очень высокой концентрацией соляной кислоты обусловливает большинство проявлений синдрома (по имени описавших его авторов – синдром Цоллингера‑Эллисона) и в первую очередь – изъязвления слизистой оболочки желудка и ДПК. Наиболее часто язвы локализуются в постбульбарном отделе ДПК, хотя имеются наблюдения изъязвлений от пищевода до подвздошной кишки. Почти у четверти больных язвы множественные. С гуморальным характером желудочной гиперсекреции связана и склонность язв к рецидивированию даже после ваготомии и неоднократных резекций желудка. Другой особенностью заболевания является высокая частота осложнений язв (кровотечения, перфорации, стенозы). Практически у всех больных имеется выраженный болевой синдром. Изменение pH в верхних отделах тонкой кишки из‑за массивного поступления кислого содержимого желудка приводит к развитию диареи, а инактивация панкреатических и кишечных ферментов – к стеаторее.

Исследование желудочного сока в значительной степени определяет диагноз гастриномы. Для больных ульцерогенным синдромом характерна 12‑часовая ночная секреция соляной кислоты – более 100 мэкв и часовая базальная – более 15 мэкв (N 1,5–5,5 мэкв).

Особое диагностическое значение имеет показатель секреции иммунореактивного гастрина. Если его уровень составляет более 300 нг/мл, то вероятность гастриномы велика.

Лечение синдрома Цоллингера‑Эллисона – хирургическое. Даже в случае диагностирования и возможности удаления гастриномы операцией выбора считается гастрэктомия, цель которой – устранение органа‑эффектора, поскольку никогда нет уверенности в одиночности первичной опухоли или отсутствии метастазов. Медикаментозное лечение гастриномы малоэффективно. Применение антацидов и антихолинергических средств ведет лишь к временному ослаблению симптоматики.

ВИПома. В 1958 г. Вернер и Моррисон описали синдром водной диареи у больного с не‑(3‑клеточная опухолью ПЖ. Прежде это заболевание считалось вариантом синдрома Цоллингера‑Эллисона, его атипичной безъязвенной формой с гипокалиемией. Дальнейшие исследования показали, что причиной клинических проявлений в этих случаях является секреция не гастрина, а вазоактивного интестинального пептида (ВПП), отчего и произошло название опухоли – ВИПома. Иногда заболевание называют панкреатической холерой. Более 70 % ВИПом злокачественны, причем у 2/3 из больных на момент установления диагноза имеются печеночные метастазы. У 20 % больных симптомокомплекс может быть результатом не опухоли, а лишь гиперплазии островкового аппарата.

Хирургическое лечение эффективно только при радикальном удалении всей функционирующей опухолевой ткани, что удается далеко не всегда. При невозможности установить локализацию опухоли при явных клинико‑лабораторных проявлениях заболевания рекомендуется резекция дистальной части ПЖ, где наиболее часто локализуется ВИПома.

Кортикотропинома. Эктопическая секреция АКТГ‑подобного гормона может наблюдаться во многих органах и тканях, в том числе и в ПЖ. Клинический симптомокомплекс при этом выражается глюкокортикоидным гиперкортицизмом. Эктопический синдром Кушинга имеет ряд особенностей, главные из которых гиперпигментация и гипокалиемия, сопровождающиеся отеками и алкалозом.

Эктопическая кортикотропинома ПЖ обычно выявляется уже в стадии метастазирования, поэтому хирургическое лечение заболевания заключается в паллиативном вмешательстве. Рекомендуется двусторонняя адреналэктомия, что устраняет проявления гиперкортицизма. Возможно также медикаментозное воздействие на функцию коры надпочечников с помощью хлодитана и элиптена. По последним данным, применение сандостатина дает хорошие результаты.

Паратиринома. Гиперкальциемия как ведущий признак эндокринных опухолей ПЖ – явление редкое. Эктопическая секреция паратгормона при апудомах ПЖ окончательно не доказана, поскольку трудно решить, являются ли проявления гиперпаратиреоза результатом опухоли ПЖ или это составная часть множественной эндокринной неоплазии, которая нередко наблюдается при островковоклеточных новообразованиях.

Опухоли ПЖ с карциноидным синдромом. Многие опухоли ПЖ продуцируют избыток биологически активных веществ, попадающих в системный кровоток: серотонин, гистамин, брадикинин и простагландины. Ряд этих опухолей сопровождается так называемым карциноидным синдромом с типичными для него ощущениями приливов крови к голове, диареей, болями в животе и изредка – поражением правых отделов сердца с развитием фиброза трикуспидального клапана, возникающим под влиянием серотонина.

Типичным внешним проявлением карциноида, обязанным избытку брадикинина и гистамина, является периодическое покраснение кожных покровов от незначительного до выраженного с развитием багрово‑синюшного оттенка длительностью от нескольких минут до нескольких часов и локализующегося преимущественно на лице и верхней части туловища. Наличие клинических проявлений обычно указывает на преодоление биогенными аминами печеночного барьера в результате метастатического процесса.

Лабораторная диагностика позволяет выявить в крови больных высокие уровни серотонина, гистамина и 5‑окситриптофана, а также повышенную экскрецию с мочой 5‑оксииндолуксусной кислоты.

Медикаментозное лечение карциноидного синдрома заключается в комбинированном использовании антагонистов Н^ и Н2‑рецепторов гистамина или метилдопы. Положительный эффект получен от применения сандостатина.

Внутрипротоковые папиллярно‑муцинозные опухоли поджелудочной железы

Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль (ВПМО) – это редкая экзокринная опухоль ПЖ, исходящая из главного панкреатического протока или одной из его ветвей и характеризующаяся секрецией большого количества внеклеточной слизи, сосочковым типом роста, скоплением слизи в панкреатических протоках, высокой степенью резектабельности и хорошим прогнозом, диагноз которой в настоящее время ставится все чаще.

Подобные опухоли продуцируют большое количество муцина, что приводит к прогрессивному расширению главного протока железы и/или кистозному расширению протоков 2–3 порядка в зависимости от локализации опухоли.

ВПМО гистологически различаются и могут представлять собой как малых размеров доброкачественные аденомы, так и инвазивные карциномы с агрессивным типом роста и высокой степенью летальности.

ВПМО имеют более благоприятный прогноз, чем протоковые аденокарциномы ПЖ. Однако они часто предшествуют инвазивной аденокарциноме. Злокачественные опухоли встречаются у 30–90 % пациентов и представляют собой либо карциному in situ , либо инвазивную карциному. ВПМО, являющиеся инвазивной карциномой, имеют значительно худший прогноз, чем другие ВПМО поджелудочной железы.

Клиническая картина и данные объективного исследования

ВПМО встречается на шестом‑седьмом десятилетии жизни у мужчин и женщин приблизительно в равной степени с несколько большей частотой у мужчин. В целом это медленно развивающиеся опухоли с относительно благоприятным прогнозом. От появления первых симптомов до постановки диагноза обычно проходит не меньше года.

От 5 до 30 % ВПМО в момент постановки диагноза имеют злокачественный неинвазивный характер, а 15–40 % – являются инвазивным папиллярно‑муцинозным раком. При этом около половины инвазивных опухолей сопровождается наличием метастазов. Локализация процесса определяет его клиническое течение. До 65 % ВПМО локализуется в головке ПЖ, 30 % – в головке или хвосте железы и в 5‑10 % – отмечено диффузное поражение.

Клиническая картина заболевания определяется избыточной секрецией муцина, что, препятствуя нормальному оттоку панкреатического сока, приводит к постепенному расширению главного протока поджелудочной железы или его ветви, и, как следствие – к постепенно развивающимся явлениям хронического панкреатита. До 70–80 % пациентов предъявляют жалобы на дискомфорт и/или боли в эпигастрии, иррадиацию болей в спину, снижение массы тела. В ряде случаев превалирует клиника острого панкреатита умеренной степени тяжести. Часто встречается длительная гиперамилаземия. Хроническая недостаточность функции ПЖ может приводить к развитию сахарного диабета и/или появлению стеатореи. Нередко развивается желтуха: либо в результате закупорки ампулы фатерового соска вязкой слизью, либо при сдавлении общего желчного протока массивной, обычно злокачественной опухолью, либо при врастании в стенку общего желчного протока солидного компонента опухоли. Тем не менее до 75 % случаев

ВПМО протекает бессимптомно, что может быть обусловлено локализацией вне головки ПЖ или сравнительно низкой степенью продукции муцина.

Диагностика

Трансабдоминальное УЗИ, по данным литературы, считается скрининговым методом исследования при обследовании пациентов с подозрением на ВПМО. Следует отметить, что использование трех‑и четырехмерной реконструкции ультразвукового изображения значительно повышает диагностическую ценность УЗИ, позволяя более четко дифференцировать сосочковые выросты, а также пристеночные гипоэхогенные массы в просвете протока. При КТ и магнитно‑резонансной томографии ВПМО может иметь веретенообразную форму при поражении ГПП (Вирсунгова протока) или выглядеть как гроздьевидное скопление кистозных структур при долевом и смешанных типах опухоли.

Магнитно‑резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ), особенно после введения секретина для расширения протоков ПЖ, может сравниться по точности с результатами классической ретроградной холангиопанкреатографии (РХПГ) и позволяет обнаружить как расширение протоков, так и наличие в их просвете муциновых пробок или папиллярных разрастаний, которых не всегда легко отличить друг от друга. При опухолях боковых ветвей большое значение имеет возможность установить наличие протока, идущего к ГПП, что служит важнейшим диагностическим признаком ВПМО.

Большое значение имеет дифференциальная диагностика с муцинозными кистозными опухолями ПЖ. Они обычно представлены одиночным кистозным образованием с толстой накапливающей контраст фиброзной капсулой, отграничивающей опухоль от остальной ткани железы. При муцинозных кистозных опухолях обычно нет сообщения с протоковой системой железы.

Лечение

Основным методом лечения ВПМО является хирургический. Резектабельность при данном заболевании превышает 80 %, а 5‑летняя выживаемость после резекции составляет 70–80 %, причем в случае доброкачественных или пограничных с морфологической точки зрения образований она приближается к 100 %. Наличие распространения на другие органы ухудшает прогноз.

Опухоль должна быть удалена. Стандартный объем операции – панкреато‑дуоденальная резекция либо дистальная резекция ПЖ, в зависимости от локализации процесса. Экономные резекции ПЖ возможны, но не всегда оправданы и выполнимы технически при доброкачественной опухоли, исходящей из боковых протоков ПЖ.

Рекомендуемая литература

Основная

Хирургические болезни / ред. Кузин М.И. 3‑е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2002.

Дополнительная Блохин Н.Н., Итин А. Б., Клименков А. А. Рак поджелудочной железы и внепеченочных желчных путей. М.: Медицина, 1982. 272 с. Данилов М. В., Федоров В. Д. Руководство по хирургии поджелудочной железы. М.: Медицина, 1995. 510 с.

Кубышкин В. А., Вишневский В. А. Рак поджелудочной железы. М.: Медпрактика, 2003. 375 с.

Лапкин К В., Пауткин Ю. Ф. Билиопанкреатодуоденальный рак. М.: Изд‑во Ун‑та дружбы народов, 1991.

Патютко Ю.И., Котельников А. Г. Хирургия рака органов билио‑панкреатодуоденальной зоны. М.: Медицина, 2007. 448 с.

Путов Н.В., Артемьева Н.Н., Коханенко Н.Ю. Рак поджелудочной железы. СПб: Питер, 2005. 395 с.

Общая онкология. Руководство для врачей / Под ред. Н.П. Напалкова. Л.: Медицина, 1989. 468 с.