БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Мы уже обсуждали гипотезу, согласно которой кортикоиды активно вмешиваются в синтез целой группы веществ в организме. Энергетическое образование между С11 and C21 этих кортикоидов будет служить шаблоном, привлекающим и удерживающим разные радикалы в особых взаимных положениях, благоприятствуя, таким образом, в дальнейшем синтезу новых веществ. Указание вещества будут разниться в соответствии с энергетическим образованием кортикоида. В одной группе, которую можно назвать «глюко» мы выявили глюкозу, глюкозамин, глюкуронувую кислоту, галактозамин, глюкозаминовую кислоту, галактозаминовую кислоту и ряд других мочевых кислот. С подобным механизмом синтеза может быть связана даже аскорбиновая кислота.

Мы исследовали некоторые из указанных веществ, особенно в связи с лечебными свойствами кортикоидов. В 1951 году мы избрали глюкозамин в качестве вещества, очень соответствующего шаблона кортизона. Лечение глюкозамином применено в лечении пациентов с ревматоидным артритом, пузырчаткой, болезнями глаз и аллергией. Полуученые результаты представляют следующие случаи

Мистер Г. С., 46 лет, страдал генерализованным псориазом. В последние двенадцать лет поражения постепенно прогрессировали и покрыли более 75% его кожи. Местное лечение оказывало лишь слабое действие. Инъекции кортизона привели к очищению кожи в течение двух недель, однако не полностью.

При прекращении лечения болезнь возвращалась. Перед началом нашего лечения пациент не подвергался лечению в течение нескольких месяцев:

Ежедневное применение инъекций 5 см³ 10 % раствора глюкозамина. Изменение отмечены через три дня – поражения стали бледнее, уменьшился зуд, применяя 2 инъекции в день, добились полного восстановления нормальной кожи, осталось лишь несколько поражений. Продолжение лечения еще в течение одной недели не привело к их исчезновению. По прекращению лечения поражения уменьшились до своих прежних размеров. Во время проведения второго курса лечения с двумя ежедневными инъекциями 5 см³ 10% раствора глюкозамина в физрастворе поражения исчезли, но появились опять после прерывания лечения.

Мы пролечили также ряд больных с ревматоидным артритом и установили, что субъекты, хорошо поддававшиеся лечению кортизоном, также хорошо реагировали на назначение глюкозамина.

Mиссис Б. Б. страдала ревматоидным артритом левого колена, и обеих рук. Боль и отечность были сильными. Пациент хорошо реагировал на кортизон, но из-за задержки воды указанное лечение было прервано. Через менее чем десять дней артрит возобновился. Пациенту давали инъекции глюкозамина. Сначала 5 см³ 10% раствора в физрастворе вводили путем инъекции один раз в день. Позже применяли три инъекции в день. Симптомы, уменьшившиеся на малых дозах, полностью прекращались благодаря назначению трех инъекций. Боль и отечность полностью исчезли. Не отмечалось лунообразного лица. Лечение продолжили, применяя две инъекции в день, а через неделю – одну инъекцию в день. На этой дозе боль и отеки возобновились. Возобновление 3 инъекций в день полностью сняло их опять. Лечение было прервано из-за того, что пациент отказался принимать 3 инъекции в день по 5 см³. Лечение было успешно продолжено в течении нескольких недель (низкая доза кортизона и одна инъекция глюкозамина) после чего пациент нас уже не посещал.

Мы с успехом лечили ревматоидный артрит, назначая глюкозамин перорально. Минимум требовалось 4 г глюкозамина в день. Хорошие результаты были достигнуты в некоторых случаях после применения доз от 5 до 10 г ежедневно. Указанные результаты были подтверждены B. Welt, который, продолжая свое исследование, применил тот же препарат глюкозамин в группе из 15 пациентов, находящихся в постели из-за артрита в госпитале Greenpoint в Бруклине, Нью-Йорк. У пациентов с ревматоидным артритом произошло субъективное и объективное улучшение, но не у тех, кто страдал остеоартритом.

Более одного года Welt лечил случай пузырчатки инъекциями глюкозамина и смог предотвратить появление новых поражений.

В нескольких случаях иридоциклита лечение глюкозамином (2 инъекции 5 см³ 10% раствора ежедневно) привело к заживлению поражений за два-три дня.

Галактозамин принес почти идентичные результаты, что и глюкозамин. Все же лучшие результаты принесло применение глюкозаминовой кислоты, применявшейся в той же дозе, что и глюкозамин. Ряд удивительно хороших результатов получено в нескольких случаях артрита при пероральном назначении глюконовой кислоты в дозах нескольких граммов в день (четыре столовые ложки 25% раствора).

Кровотечение

При изучении кровоточивости необходимо, прежде всего, точно определить условия, при которых происходит указанный важный эпизод, также как мы поступали в случаях боли, зуда и тому подобного, поскольку течение кровотечения, и особенно его податливость лечению, вероятно, в большой степени зависит от определенных особенностей, связанных с его патогенезом. Кровотечение происходит вследствие нарушения целостности кровеносного сосуда, что может быть вызвано внешним влиянием на прежде неизмененный сосуд, или появиться в результате процессов, происходящих в измененных сосудах. Мы назвали упомянутый выше первый тип кровотечения "случайным" или "травматическим" и оставили термин "патологическое" за вторым из них, появляющимся непосредственно из-за патологических изменений в сосуде. Последний из указанных терминов применяется в том же смысле, что и для переломов, где "патологический" указывает только на предсуществовавшее поражение костей.

При травматическом кровотечении, проблема лечения ограничивается прекращением истечения крови. Могут использоваться механические средства закрытия кровоточащей сосудистой раны или агенты, увеличивающие способность крови образовывать сгустки. Они представляют собой единственный подход при случайно возникшем кровотечении.

При патологическом кровотечении возникают иные проблемы. Знания о местных патологических изменениях, ведущих к появлению кровотечения, важны как для предупреждения кровотечения, так и борьбы с ним. Требуется не только решать проблему гемостаза, но и установить вовлеченный патогенетический фактор.

Геморрагические средства

При патологическом кровотечении вовлечены местные и общие факторы. Благоприятными поражениями являются как изъязвленные, так и, осложненные местной инфекцией. Антикоагулянты способны косвенно воздействовать на кровеносные сосуды.

Геморрагические свойства некоторых веществ стали очевидными во время проведения исследования их лечебного применения у онкологических больных. Например:

П. Т., пациент с карциномой дна ротовой полости с обширным изъязвлением в подверхнечелюстной области и спорадическим кровотечением из указанного поражения.

Относительно сильное кровотечение возникло непосредственно после применения корамина (бренд никетамида) в дозе 20 капель для улучшения общего состояния. Следующее кровотечение возникло после дачи такой же дозы 12 часами позже. Заподозрив связь между кровотечением и лекарством, последнее было отменено. В следующие 2 недели кровотечения не было. Когда дали опять 10 капель раствора керамина, возникло новое кровотечение. Через 2 недели, когда корамин не давали, и не было кровотечения, дали новую дозу для проверки связи между лекарством и кровотечением, и оно возникло опять.

Рассматривая случай смерти от кровотечения, мы отыскали те, которым предшествовало назначения корамина в обычной дозе. Этот геморрагический эффект отмечался постоянно, вынудив нас прекратить использование корамина при изъязвлениях.

Продолжив наше исследование, мы отметили геморрагическую активность и у других средств. Мы могли индуцировать тяжелое кровотечение при использовании глицерина в низкой дозе 5-10 капель (2 летальных кровотечения). Вызывал кровотечения и тиаминхлорид в лечебных дозах (инъекции 100 мг.). Идентичный геморрагический эффект отмечен для синего изомина. Новые кровотечения индуцировались внутривенным назначением глюкозы в больших дозах пациентам с изъязвленными и инфицированными раковыми поражениями, которые ранее кровоточили. Мы подчеркиваем, что все геморрагические средства вызывают кровотечения, особенно у субъектов, ранее испытавших кровотечения из их поражений. Это указывает на важность местных изменений. У подобных пациентов другие средства также индуцировали кровотечения. В нескольких случаях желудочно – кишечного рака кровотечение следовало за нормальной дозой аспирина. Но геморрагические средства первой группы – корамин, глицерин и тиамин – могли вызвать кровотечения, даже если указанные поражения ранее не кровоточили.

Пытаясь связать патогенез указанных геморрагический эффектов с существующими дисбалансами, мы установили интересную связь. Тенденция к кровоточивости усиливалась стеринами. Назначение холестерина в дозах до 5 см³ 2% масленого раствора 2-3 раза в день в течении нескольких дней заканчивалось у пациентов с изъязвленными поражениями кровотечением. Это случалось несколько раз. Однако часто развивалось высокая чувствительность к другим геморрагическим средствам. Назначение минимальных доз глицерина вызывало кровотечение у субъектов, леченых холестерином. Это наблюдалось даже еще более часто при назначении больших количеств неомыляемой фракции органов.

Кровотечения, следующие за назначением указанных геморрагический средств, обычно тяжелы и носят артериальный характер. Обследование подобных кровоточащих поражений выявило поперечное пересечение малых и даже средних артерий. Лишь изредка отмечено подкравливание из капилляров или мелких вен. В нескольких случаях назначение геморрагических веществ индуцировало петехии или пурпуру, но лишь в случаях тромбоцитопении. Петехии наблюдались в местах, где уже имелись местные циркуляторные нарушения. Мы считаем, что указанный геморрагический эффект следует учитывать в клинической практике. Ведь корамин (никетомид) и тиамин являются широко применяемыми лечебными средствами, а глицерин часто выступает в роли носителя фармакопрепаратов. Поэтому, мы должны учитывать их возможную роль при кровотечениях. У субъектов с изъязвленными поражениями их назначение должно быть запрещено или проводиться с предосторожностями. Tакие же предосторожности должны быть предприняты при использовании глюкозы, в случаях, при которых ранее отмечавшиеся кровотечения не удавалось купировать механическими средствами.

АНТИГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Бутанол

В 1943 году, проводя исследования фармакологической активности глицерина в патологических очагах, его геморрагический эффект представлял серьезную помеху. Были испытаны гемостатики, не обладавшие, как было показано, значительным эффектом. К этому времени появился новый продукт, которому приписывали гемостатический эффект. Это был очень слабый раствор (около 1/10,000) октанола в физрастворе. Мы не обнаружили у него гемостатического действия. Тем не менее, мы изучили бутанол и иные высшие алифатические спирты с липоидическими свойствами и решили протестировать бутанол на антигеморрагическую активность в надежде, что он сможет противостоять нежелательным геморрагическим эффектам глицерина. Наше предположение подтвердилось, и с тех пор мы с указанной целью добавляем бутанол к глицерину.

Несколькими годами позже мы наблюдали замечательный гемостатический эффект бутанола у пациента с тяжелым кровотечением, которому внутривенно вводили 10 см³ 6.5% раствора. Через несколько минут кровотечение прекратилось. С тех пор мы успешно применяли бутанол в клинике при кровотечениях разного происхождения.

В качестве антигеморрагического средства бутанол назначается или парентерально в виде 6.5% раствора в физиологическом растворе, или перорально в виде 6.5% раствора в воде. Путь введения—внутривенный, внутримышечный, подкожный или пероральный, выбирается в соответствии с тяжестью кровотечения. Даются и повторяются дозы 5-20 см³, если необходимо, с интервалом в несколько минут. Поскольку в указанных больших дозах бутанол вообще не токсичен, мы давали его с хорошим результатом при тяжелых неотложных ситуациях. Следующие случаи иллюстрируют типичный эффект.

Р. E., 64-летний мужчина страдал обширной изъязвленной эпидермоидной карциномой дна рта, имея большие шейные метастазы с двух сторон. Он подвергся интенсивной радиотерапии. Сначала отмечалось лишь небольшое кровотечение из поражения в ротовой полоти, однако, при нахождении пациента дома, у него ночью внезапно возникло кровотечение с истечением около 500 см³ крови в течение получаса. Давящее тампонирование дна ротовой полости оказалось эффективным, однако по удалению тампона кровотечение немедленно возобновилось. Не оказали эффекта ни тампон с перекисью водорода, ни тампон, смоченный адреналином, ни большие количества витаминов К и С. Раствор n-бутанола в физиологическом растворе был введен в количестве 5 см³ во внутривенной инъекции. Кровотечение прекратилось во время выполнения инъекции. Второе, такое же сильное, кровотечение произошло неделей позже и вновь не смогло быть окончательно остановлено давящим тампоном с перекисью водорода. 10 см³ раствора n-бутанола, назначенного внутримышечно, прекратило кровотечение за 2-3 минуты. Тремя часами позже, перед проведением лигирования правой наружной сонной артерии, была выполнена ревизия дна полости рта, и кровотечения не отмечалось. Несмотря на проведенное лигирование, позже кровотечение повторялось, но всякий раз поддавалось перорально назначавшемуся n-бутанолу.

С. С., a 30-летний мужчина страдал аденокарциномой, поражавшей правый верхнечелюстной синус, с метастазами в шею. За время наблюдения указанный пациент страдал от профузных кровотечений из носа и рта. Кровоистечение происходило в количестве 5-6 см³ в минуту, тампонирование почти не давало эффекта. Была произведена внутривенная инъекция 5 см³ n-бутанола в физиологическом растворе, и в течение двух минут профузное кровотечение прекратилось и не рецидивировало. В нескольких других случаях кровотечение было прекращено вследствие назначения перорально доз 5-10 см³ 6.5% раствора n-бутанола в воде.

A. M., 36-летний мужчина, страдал от множественных метастазов в легкие при первичной злокачественной меланоме левой голени. В нескольких случаях наблюдалось кровохарканье, а в трех случаях кровотечение было профузным. 5 см³ n-бутанола в физиологическом растворе, назначенные внутримышечно, прекратили быстро два из указанных эпизодов, однако в третьем потребовалась инъекция 10 см³ десятью минутами позже после начальной внутримышечной дозы. Хотя внутримышечная инъекция оказалась неэффективной, кровотечение прекратилось на протяжении двух минут после внутривенного назначения.

В сообщении 1951 года в "Aнгиологии," (193) мы представили следующую статистику о прекращении кровотечения при раке:

* Смерть, непосредственно связанная с кровотечением.

С тех пор указанные результаты постоянно получали подтверждение.

Дальнейший прогресс был достигнут с органическими кислотами, добавленными к бутанолу в адекватных количествах. Полностью нетоксичные при использованных дозировках, они, как было показано, увеличивали гемостатический эффект бутанола. Указанный гемостатический эффект был многократно подтвержден, особенно в Европе, в которой бутанол после нашего исследования широко использовался в качестве гемостатического средства.

Гемостатический эффект также был очевиден при использовании бутанола, главным образом, с целью прекращения боли после операции. Гемостатический эффект оказался особенно важен в случаях, когда основное осложнение было представлено патологическим кровотечением, или вследствие невозможности достижения гемостаза во время операции, или при невозможности поддержания хирургической раны в асептическом состоянии, как это бывает при тонзилэктомии, простатэктомии и пластической хирургии носа. При изучении использования бутанола в послеоперационном периоде после тонзиллэктомии, B. Welt смог показать профилактическое действие и, что более важно, гемостатический эффект в случае наличия кровотечения. (187) (Рис. 91) При операциях на простате выраженность кровотечения была уменьшена настолько, что из общего числа 40 случаев только в одном потребовалась трансфузия, в то время как в идентичном количестве контролей восьми пришлось выполнить трансфузии. (189)

Еще более впечатляющие результаты отмечены при патологических кровотечениях в пластической хирургии, особенно носа. В значительном числе случаев они происходят в районе 7 дня после операции. Выше мы обсуждали патогенез указаных кровотечений и связь с аллергическим защитным механизмом. Подобные кровотечения было сложно вылечить. Применение антибиотиков лишь частично уменьшило их частоту и тяжесть.

S. Scher получил очень хорошие результаты в этих случаях вводя инъекцию 5 см³ 6,5 % раствора бутанола однажды перед операцией и 4 раза в день в течение 2 дней после нее с последующим назначением 1 чайной ложки препарата 4 раза в день в течение 8 дней. На более чем 2 тысячи пролеченных случаев не отмечено ни одного кровотечения.

У нескольких пациентов, которые отказались от препарата и у кого появлялись кровотечения, они быстро останавливались бутанолом. (Заметка 6)

Экспериментальное исследование гемостатического эффекта: В ряде исследований мы предприняли попытку установить механизм, посредством которого бутанол прекращает кровотечение. В исследовании, проводимом в нашей лаборатории, M. Bier и P. Tehelbaum (194) показали, что индивидуальные члены гомологического ряда алифатических спиртов, при их добавлении in vitro к крови, уменьшают степень ретракции сгустка (рисунки от. 141 до 143) Bарьируя добавляемое количество, указанный эффект наблюдался лишь при значениях выше критической концентрации спирта в крови. Bier смог показать, что критическое значение, различное у членов гомологического ряда, является пропорциональным летальной токсической дозе для мышей.

Указаная неретракция сгустков in vitro также распознается в случаях, леченных бутанолом поз желатинозной части сгустков в момент прекращения кровотечения. Тем не менее, интересно отметить, что количество бутанола, введенного путем инъекции, рассматриваемое в виде количества, циркулирующего в крови, приводит к тому, что для получения эффекта требовались более низкие, субкритического уровня, концентрации. Тем не менее, концентрация бутанола в самой ране может помочь объяснить указанное обстоятельство. Также заслуживает внимания то, что та же желатинозная характеристика помогает типировать сгустки, которые остаются на кровоточащих поражениях у животных, леченых бутанолом. У мышей, у которых отрезали часть хвоста, и применялся бутанол, ненормально длинный сгусток оставался прикрепленным в ране, что отличает сгустки, наблюдавшиеся у контролей.

Не смотря на изменения в сгустке, вероятно, действие на саму кровь и ее свертывание в ране представляет лишь один из аспектов, посредством которого бутанол купирует кровотечение. Та скорость, с которой оказывает действие бутанол, часто в течение нескольких секунд после внутривенной инъекции, значительно больше времени свертывания крови. К тому же, изменений исклчительно в формировании сгустка, не достаточно для объяснения механизма, благодаря которому происходит процесс гемостаза.

M. Bier и H. Lerner в нашей лаборатории изучали влияние, оказываемое бутанолом на кровотечение, вызванное высокоактивным протеолитическим энзимом фицином. (195) Им удалось вызвать стандартизированные кровотечения благодаря подкожным инъекциям растворов фицина в область живота белых мышей. (Рис. 151a) У других животных, и при использовании других мест инъекций у мышей, индивидуальные отличия были слишком велики, чтобы использовать получавшееся кровотечение в качестве источника для тестирования действия агентов на кровотечение. При адекватности используемых доз фицина были индуцированы тяжелые кровотечения с последующим развитием изъязвлений кожи. Кровотечение и даже изъязвление были почти всегда предупреждаемы назначением бутанола. Рисунок 151b демонстрирует результаты этого эксперимента, с явными отличиями, после выполненных инъекций фицина, между животными, получавшими бутанол и контрольной группой.

Антифибринолитическая активность бутанола (196) может объяснить его вмешательство в затянувшееся кровотечение и, особенно, в случаях, когда эффект бутанола проявлялся по прошествии часов или дней. Тем не менее, угнетение фибринолитической активности не может быть признано участвующим в событии, происходящем менее чем через несколько минут.

Рис. 151a. Демонстрирует постепенное распространение геморрагической инфильтрации, получаемой при количественно возрастающих подкожных инъекциях фицина, производимых мышам в область живота.

Рис. 151b. Влияние, оказываемое бутанолом, на кровотечение, вызванное инъекцией фицина.

Верхний ряд. Группа сравнения, леченая бутанолом. У последнего животного в каждом ряду видно место инъекции, в то время как у других был выделен кожный лоскут.Нижний ряд. Животные, подвергшиеся инъекциям фицина.

Для объяснения антигеморрагических эффектов бутанола мы также учитывали его фармакологическое действие. Мы отмечали воздействие бутанола на кислотно-основное состояние измененных тканей, как это показано изменениями рН струпа раны второго дня. В измененных тканях бутанол изменяет местный показатель рН, но указанный эффект не бывает большим в неизмененных тканях. Это побудило нас исследовать различия во влиянии бутанола на патологические кровотечения. Внезапное кровотечение, происходящее вслед за выполнением стандартного разреза хвоста у мышей, не отличалось постоянством и, в общем, не подвергалось заметному влиянию со стороны назначенного бутанола. Отмечено, однако, заметное воздействие на кровотечение, вызванное смещением сгустков путем механических усилий через один-два часа после разрезания хвоста. У контролей кровотечение продолжалось почти столько же, сколько и кровотечение из свежих поражений, в то время как у животных, леченных бутанолом, оно часто очень скоро прекращалось.

Указанные данные, хотя и представляют интерес, кажется, не дают исчерпывающего объяснения механизма прекращения кровотечения бутанолом, особенно в случаях, когда он действовал в течение нескольких минут или менее этого. Казалось невероятным, что лишь одно образование сгустка сможет остановить кровотечение при указанных условиях. Одно интересное наблюдение побудило нас проверить другую гипотезу.

У нескольких пациентов с обширными изъязвлениями нам удалось изучить кровоточащий сосуд после остановки кровотечения бутанолом. Вопреки всем ожиданиям, мы обнаружили, что артерия, обычно перерезанная поперек, не была погружена в сгусток, а оставалась почти изолированной и располагавшейся в стороне от него. Похоже, сами кровеносные сосуды могут играть роль в гемостазе. Рассматривали роль воздействия спазма гладких мышц сосудов. Это было косвенно подтверждено, когда пациент после тяжелого и продолжительного кровотечения из ложа простаты после выполнения абляции был пролечен бутанолом. После внутривенной инъекции 40 см³ бутанола возникли столь сильные сокращения мочевого пузыря, что были извергнуты катетер вместе со сгустками и мочой, находившиеся в полости пузыря. В тот же момент, продолжавшееся больше недели кровотечение, внезапно прекратилось. Мы связали указанное внезапное спастическое сокращение гладких мышц в измененном пузыре с инъекцией бутанола и предположили, что бутанол мог вызвать спазм мышечных стенок измененных кровеносных сосудов - измененных, поскольку само состояние рассматривалось, как геморрагические. Этим можно объяснить скорость наступления гемостатического воздействия и выборочное влияние на малые и среднего размера артерии, имеющие мышечный тип стенки. В действительности, мы наблюдали, что, в то время как очень тяжелые артериальные кровотечения полностью были остановлены менее чем за минуту после внутривенной инъекции бутанола, подобный эффект не отмечен при медленном кровотечении.

Мы попробовали глубже изучить спастическое воздействие на кровеносные сосуды в качестве механизма бутанолового гемостаза. Эксперименты на препаратах изолированной аорты кролей и крыс показали, что спастический эффект нельзя приписывать бутанолу, даже если перед этим сосуды были повреждены манипуляцией. Это можно объяснить тем, что аорта не содержит мышечных волокон. Такое же отсутствие спастического действия наблюдается в неизмененных артериях задних лап крыс и лягушек.

Назначение бутанола животному после того, как небольшая веточка брыжеечной артерии была сначала раздавлена, а затем через некоторое время перерезана, вызвало спастический эффект, преобразовавший характер кровотечения из реактивно-подобного в медленное, во многом уменьшилась и кровопотеря. Гипотеза сосудистого спастического сокращения в качестве механизма бутанолового механизма получила еще одно косвенное подтверждение при изучении воздействия бутанола на кровотечение, вызванное одиночными травматическими поражениями в разных органах. Наблюдались отличия, в зависимости от того, какой из органов, или какие ткани, были поражены. В то время как кровоточащие раны печени лишь в малой степени реагировали на внутривенное назначение бутанола, кровотечение из почки останавливалось быстро. Фундаментальное отличие портального кровообращения печени, сосуды которого имеют минимум мышечной ткани, от сосудов почки, имеющих высокоразвитые слои мышц артерий, может объяснить их разную реакцию на бутанол.

Как следует из указанных случаев, сокращение патологической артерии может обеспечить быстрый гемостаз, и связано это с тем, что артерия не спрятана в сгустке. Это объясняет, почему, особенно в клинических испытаниях, бутанол более активен в отношении артериального кровотечения и много менее активен - в отношении капиллярного. Указанный механизм тоже может помочь объяснить идентично хороший эффект в отношении кровотечения из вен с толстыми стенками. Неэффективность бутанола в трех случаях кровотечения из варикозно расширенных вен нижнего отрезка пищевода может объясняться почти полным отсутствием мышечных слоев в указанных варикозных венах, что исключает сосудисто-мышечное сокращение.

Одновременно с указанными исследованиями, изучались и иные возможные механизмы гемостаза. Мы пытались объяснить необычный факт, согласно которому бутанол прекращал кровотечение, в то время как такие агенты, как никетамид, тиамин, синий изамин, стерины и глицерин, вызывали кровотечение. И это несмотря на идентичность всех указанных выше веществ в том, что они содержат положительные полярные группы в своих молекулах, представленные амином или амидным радикалом, для большинства из них, и гидроксилами - для глицерина и стеринов. Как мы уже упоминали, все агенты с подобными положительными радикалами вызывают сдвиг в сторону менее щелочных величин рН струпа раны второго дня. Поэтому это может рассматриваться в качестве фактора, определяющего антагонистические эффекты в отношении кровотечения. Алифатический или циклический характер неполярной группы, вероятно, не является влияющим фактором, поскольку глицерин и бутанол оба содержат алифатические цепи.

Тем не менее, можно отметить связь с иным биологическим эффектом. Все вещества, обладающие геморрагическим эффектом, также обладают судорожным действием при назначении в достаточно высоких дозах. Судорожное действие корамина и тиамина известно долгое время, и мы использовали указанные вещества всякий раз для индукции экспериментальных судорог. Мы также наблюдали, что судороги устойчиво вызывались при использовании относительно больших доз глицерина или стеринов. Применение указанных агентов вызывало судороги в нескольких случаях у человека. Высокие дозы в 20 см³ 5% раствора неомыляемой фракции плаценты или 2% раствор холестерина в масле, назначаемые с лечебной целью, вызывали судороги у больных с судорожными припадками в анамнезе. Судорожное действие у животных было отмечено для всех веществ, упомянутых ранее, которые также обладают геморрагическим действием. Нам удавалось вызывать судороги у крыс, даже путем выполнения инъекции 20 см³ 10% раствора глюкозы подкожно один раз в день в течение нескольких дней. У людей мы также наблюдали судороги после назначения глюкозы внутривенно в количестве 100 г в солевом препарате пациентам, леченным одновременно дезоксикортикостерином, хотя последнее вещество само себе не обладает судорожным действием.

С другой стороны, антигеморрагический бутанол вызывает гипнотическое действие в высоких дозах. Доза бутанола, необходимая для предотвращения кровотечения, вызванная фицином у мышей, например, была достаточна для провоцирования гипнотической активности, сравнимой с таковой у барбитуратов, хлороформа и даже эфира. Очень интересен факт, согласно которому указанные агенты также способны предотвратить вызванное фицином кровотечение при назначении высоких доз, достаточных, чтобы вызвать гипнотический или наркотический эффекты. Особая связь между судорожным и геморрагическим эффектом, с одной стороны, и гипнотическим и гемостатическим действием, с другой, дает большее понимание гемостатического действия гемостаза, без объяснения механизма осуществления гемостаза. Наиболее правдоподобным объяснением является осуществление действия бутанола несколькими механизмами. Некоторые из них вызывают немедленный гемостаз благодаря сокращению артерий, а прочие - через поздний эффект вследствие изменений в образовании кровяного сгустка, с недостаточной ретракцией сгустка и влиянием на фибринолиз.

Механизм сокращения объясняет, почему, за немногими исключениями, наиболее благотворно бутанол влияет на патологическое артериальное кровотечение. Непосредственное воздействие на капиллярное или венозное кровотечение менее выражено и лишь в очень редких случаях отсутствует. Это же наблюдается при травматических кровотечениях, при которых, хотя и имеется ряд хороших непосредственных результатов, в общем, они наступают менее быстро, чем при патологическом артериальном кровотечении. Из-за своего немедленного воздействия на артериальное кровотечение бутанол стал препаратом выбора при патологических кровотечениях артериального происхождения, которые, вследствие его особенностей, могут оказаться фатальными за короткий период времени.

Одним из больших преимуществ гемостаза, вызванного бутанолом, по сравнению с таковым, полученным при использовании других медикаментов, является отсутствие заметного повышения способности крови к свертыванию. Только в концентрациях, никогда не встречающихся in vivo, бутанол способен изменить свертываемость крови. Внутренне присущая опасность тромбоза, происходящая вследствие высокой свертываемости крови, ограничивает количество других агентов, которые должны назначаться. Указанная опасность не актуальна для бутанола, на который не распространяются описанные выше ограничения. То, что нормальное время свертывания не подвергается влиянию бутанола, а высокое протромбиновое время уменьшается до нормы, составляет еще одно его преимущество.

При дальнейших исследованиях мы попытались усилить гемостатическое действие бутанола, не увеличивая свертываемости крови. Добавление солей кальция не оказалось полезным, в то время как увеличение было достигнуто при использовании солей калия.

В ряде экспериментов было отмечено, что когда раствор бутанола хранится долгое время в закрытой бутылке, его активность возрастает. Для длительно хранящихся препаратов половинные дозы оказались достаточными для защиты мышей от действия фицина. Наркотический и токсический эффекты указанных препаратов также возрастали в такой же пропорции. Это побудило нас добавлять бутиловый альдегид, продукт непосредственного окисления бутанола, лишь слегка усиливавший коагуляционные эффекты бутанола, но значительно усиливавший его гемостатическое действие. Во многом похожий эффект наблюдали при добавлении перекиси водорода.

Кровь, смешанная с бутанолом, использованная по поводу кровотечений

S. Akad, работая в нашей лаборатории, показал, что время свертывания крови также увеличивается, если добавляется бутанол, предварительно смешанный с кровью. При клиническом использовании указанного наблюдения мы применили собственную кровь пациента, смешанную с бутанолом ex tempore.

Например, в шприц, содержащий 10 см³ раствора бутанола, набирают 2-5 см³ крови пациента. После их перемешивания, не удаляя иглы из вены, содержимое шприца вводят путем инъекции внутривенно. Подобную смесь можно также ввести внутримышечно или подкожно. Результаты оказались очень хорошими. В некоторых случаях, в которых один бутанол не мог остановить кровотечение, при использовании бутаноло-кровяной смеси это удавалось. Используя указанную методику, мы могли с недавнего времени остановить большую часть кровотечений всего за несколько минут.

То, что агенты с положительными полярными группами, такие как стерины, глицерин, корамин, тиамин и прочие, обладают геморрагической активностью, побудило нас попытаться повлиять на кровотечение средствами, считающимися биологическими антагонистами из-за наличия у них отрицательной полярной группы.

Mного лет тому назад, экспериментируя с растворами хлора в физрастворе, мы наблюдали заметное действие на время свертывания. Внутривенная инъекция подобных растворов снизила время свертывания до одной минуты. Добавление указанных растворов к бутанолу очень усилило его воздействие in vitro на время свертывания, однако оказывало меньшее влияние на гемостаз in vivo. Такие же, но менее демонстративные эффекты были получены при добавлении хлористоводородной кислоты к раствору бутанола. С другой стороны, такие органические кислоты, как щавелевая, малоновая, лимонная, молочная, цитраконовая оказывали благотворное действие. Не меняя свертываемость крови, указанные кислоты увеличивали гемостатический эффект.

Жирные кислоты

Такой же антагонизм в отношении стеринов и глицерина побудил нас использовать жирные кислоты из жира печени трески. (197) Хотя результаты при тяжелых больших артериальных кровотечениях не впечатляли, действие на скудные капиллярные, венозные и слабые артериальные кровотечения было очень хорошим в большой части случаев. Например :

Н. В., 57 лет, с множественными метастазами в легкие из гипернефромы, имел частые кровохарканья. Временами кровотечение усиливалось, пациент откашливал сгустки крови и не свернувшуюся свежую кровь. Назначение внутримышечно двух доз 10 см³ 6.5% раствора бутанола с получасовыми интервалами не оказало значительного влияния на кровотечение. Внутримышечное назначение 1 см³ раствора 10% смеси жирных кислот, полученных из жира печени трески, прекратило кровотечение менее чем через 20 минут, эффект персистировал более двух месяцев. Новый эпизод подкравливания снова немедленно был остановлен инъекцией препарата жирных кислот.

Другие случаи, сопровождавшиеся кровохарканьем, длительными кровотечениями из желудочных и дуоденальных язв, или опухолей матки и прямой кишки, имевшие скорее слабо выраженную интенсивность, чем активный массивный характер, все поддавались назначенному препарату жирных кислот. Все