Классификация моногенных болезней

Моногенные заболевания чрезвычайно разнообразны по фенотипическим проявлениям, поэтому, классификация их возможна по определённым критериям, используемым врачами различных специальностей при работе с моногенными болезнями.

Врачам-генетикам удобно положить в основу классификации моногенных болезней тип наследования, который при информативной родословной позволяет сузить диагностический поиск в каталогах и атласах наследственных болезней в 2 при аутосомных или почти в 10 раз при сцепленных с полом синдромах, рассчитать величину генетического риска, определить генетический прогноз в семье. Недостатком является большая частота спорадических случаев наследственных болезней и невозможность определить тип наследования, а также разные типы наследования (и соответственно разные генные дефекты) при сходных фенотипах.

Врачам-клиницистам удобна так называемая клиническая классификация, то есть по преимущественному поражению какого-либо органа или системы. Недостатком является полисистемность и полиорганность большинства моногенных синдромов, а также преимущественные поражения разных органов в рамках одной нозологии.

Для врачей биохимиков-генетиков удобна «биохимическая» классификация, которая, в первую очередь, делит все моногенные болезни на две неравные группы заболеваний с выявленным и невыявленным первичным биохимическим дефектом. Несмотря на все успехи современной биохимической генетики, заболеваний с невыявленным биохимическим дефектом во много раз больше, чем заболеваний с выявленным биохимическим дефектом, что является недостатком данной классификации.

Патогенетическая классификация моногенных болезней подразделяет их на группы, в зависимости от основного патогенетического звена: нарушение обмена веществ, нарушение морфогенеза, комбинация этих компонентов.

Наследственные болезни обмена (НБО) – одна из наиболее многочисленных и хорошо изученных групп моногенных болезней человека. В основе патогенеза этой группы заболеваний лежат нарушения определенных биохимических процессов с накоплением каких-либо метаболитов, либо с недостатком конечных продуктов реакции. При всём разнообразии НБО можно выделить общие клинические признаки, объединяющие их в одну группу:

· задержка психомоторного развития у детей раннего возраста (умственная отсталость у детей старше 3 лет);

· неврологические нарушения: судороги, повышенный или пониженный мышечный тонус, спастические парезы, микроцефалия, атаксия, миопатия и др.;

· диспепсические расстройства, непереносимость отдельных продуктов и лекарственных препаратов, нарушение кишечного всасывания (мальабсорбция);

· нарушение физического развития – недостаточная или избыточная масса тела, неправильный рост, деформации костей туловища и конечностей;

· специфический цвет и запах мочи (тела);

· катаракта, другие нарушения зрения и слуха;

· гепатоспленомегалия, длительная желтуха новорождённых, цирроз печени;

· изменение цвета и структуры волос, кожные проявления;

· синдром внезапной смерти.

Под множественными врожденными пороками развития (МВПР) понимают комплекс из двух или более не индуцируемых друг другом пороков развития в разных системах. О синдромах МВПР можно говорить в случае устойчивого сочетания пороков развития у двух и более больных.

В основе синдромов МВПР могут лежать хромосомные нарушения (как числовые, так и структурные), генные мутации и действие на плод неблагоприятных факторов внешней среды (тератогенов).

Очень часто используется термин «нехромосомные синдромы», не совсем корректный, но удобный для обозначения синдромов МВПР, не связанных с патологией хромосом.

Диагностика нехромосомных синдромов МВПР сложнее, по сравнению с диагностикой хромосомных МВПР. Точная диагностика моногенных синдромов МВПР возможна только при молекулярно-генетических методах исследования. 20 % нехромосомных синдромов МВПР представляют собой рецессивно-наследуемые формы с высоким риском повтора в семьях. С учетом всех типов наследования, суммарный риск повтора в семьях нехромосомных синдромов достигает 10 %. Это лишний раз подчеркивает важность диагностики нехромосомных синдромов.

Группа моногенных синдромов МВПР, на долю которых приходится около 40 % от всех случаев синдромов нехромосомной этиологии, представлена наибольшим числом нозологических форм, достигающим нескольких сотен. Численно рецессивно и доминантно наследуемые формы равны.

Число известных синдромов МВПР очень велико и постоянно выделяются все новые и новые формы. О новом синдроме можно думать при обнаружении необычного комплекса пороков у нескольких членов одной семьи и при обнаружении необычного комплекса пороков у нескольких больных из разных семей.

5.3. Характеристика наиболее частых моногенных форм

наследственной патологии

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия (ФКУ) – одно из наиболее распространённых аутосомно-рецессивных наследственных заболеваний с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. Наибольшая частота ФКУ регистрируется в Чехии, Польше, Ирландии, Шотландии, Турции (от 1:3 000 до 1:6 000), а наименьшая – в Финляндии, Японии, у коренного населения Африки, у евреев-ашкенази (1:70 000 – 1:200 000). В г. Москве частота ФКУ оценивается как 1:7 000 новорожденных. В 1953 г. Джервис показал, что ФКУ обусловлена полным отсутствием печёночной фенилаланин-4-гидроксилазы. Фенилаланин – незаменимая аминокислота, не синтезируемая в организме, а поступающая с пищевыми продуктами, в основном животного происхождения (молоко и молочные продукты, любое мясо, рыба, яйца и продукты их содержащие), много меньше с белками растительного происхождения (крупы, бобовые), грибами, с подсластителем аспартамом, в состав которого входит фенилаланин (некоторые газированные напитки, жвачки, кондитерские изделия). Фенилаланин, поступающий в организм, с помощью фермента превращается в тирозин и далее в нейромедиаторы, меланин. При ферментной недостаточности сначала идет накопление фенилаланина, регистрируемое как гиперфенилаланинемия (ГФА), потом превращение его в кетоновые тела (фенилкетоуксусная, фенилпировиноградная, фенилмолочная кислоты). Именно наличие этих кислот (а не недостаток тирозина), воздействующих в первую очередь на центральную нервную систему, и определяет клиническую картину болезни – повышенную нервно-рефлекторную возбудимость, судороги, формирование микроцефалии, задержку психо-моторного и речевого развития, а в дальнейшем и умственную отсталость с нарушением поведения. Цвет радужек, кожи и волос у таких детей, как правило, светлый (нехватка меланина), нередки экзематозные поражения кожи, диспепсические явления. Самый яркий клинический признак ФКУ – резкий неприятный запах от больных детей. Разные авторы описывают его как затхлый, мышиный, волчий, конюшни, потных ног и т.д. Запах настолько специфичен, что, как шутят специалисты, диагноз можно ставить по этому признаку. При отсутствии лечения первые клинические признаки заболевания обычно появляются уже к 2-3-месячному возрасту.

Нормальное содержание фенилаланина в крови составляет 1-2 мг %, при ФКУ уровень фенилаланина превышает 20 мг % (может быть и 70 мг %), при ГФА (нередко без каких-либо клинических проявлений) – промежуточное значение (10-15 мг %). Диагностика нарушений обмена фенилаланина с конца 80-х годов прошлого века проводится в родильных домах в рамках государственной программы массового биохимического скрининга новорождённых. В качестве патогенетического лечения в настоящее время используется диетотерапия с резким ограничением содержания фенилаланина в пище, то есть овощи, фрукты в любом виде, а для новорождённых – специальные искусственные безфенилаланинные (минимальная возрастная норма фенилаланина - 0,3-0,5 г/сут все же должна присутствовать в пище для нормального синтеза белка и предотвращения резкого снижения массы тела и общей аминоацидурии) смеси – белковые гидролизаты. Государственная программа массового биохимического скрининга новорожденных предполагает бесплатное лечение выявленных больных, то есть искусственные смеси для ребенка семья получает в необходимом объеме на первом году жизни, когда питание ориентировано в основном на грудное молоко, а в дальнейшем искусственные смеси выдаются детям в качестве полноценной пищевой добавки к основному вегетарианскому рациону. Строгое соблюдение так называемой безфенилаланинной диеты необходимо с первых дней жизни до 10-12 лет – возраста формирования интеллекта. Лечение, начатое при появлении первых клинических проявлений в 2-4 месяца, оказывается уже неэффективным для нормального психического развития, так как воздействие патологических метаболитов на ЦНС ребёнка привело уже к необратимым изменениям, можно улучшить лишь моторное развитие и затормозить патологический процесс. Потом возможны некоторые диетические «погрешности», но общий стол со здоровыми людьми недопустим. При нарушении диеты возможно появление некоторых патологических симптомов: проблемы со сном, раздражительность, снижение концентрации внимания, ухудшение памяти, снижение успеваемости в школе или вузе и т. п. Постепенное восстановление нормального самочувствия происходит на фоне возобновления диетических ограничений.

ФКУ – генетически гетерогенное заболевание. Уже описаны около 10 различных генов и более 200 мутаций, которые приводят к гиперфенилаланинемии с разнообразной клинической картиной от тяжёлой злокачественной формы до лёгких транзиторных состояний с отсутствием клинических проявлений. На долю классической ФКУ с дефектом фермента фенилаланингидроксилазы (ген локализован на 12 хромосоме) приходится около 98 % всех случаев заболевания. Одна из наиболее тяжёлых форм ФКУ связана с дефектом фермента дигидроптеридинредуктазы (ген локализован на 4 хромосоме) и является диеторезистентной, то есть эффекта только от диеты с ограничением фенилаланина не наступает. В данном случае необходима комбинированная терапия кофактором и биогенными аминами. Важно отметить, что активность фермента фенилаланингидроксилазы, составляющая 10 % нормальной, обеспечивает нормальное соматическое и умственное развитие без специальной диеты (ГФА). Описаны стойкие клинические сочетания ГФА со склеродермией. Известны случаи, когда люди с ФКУ (уровень фенилаланина в крови более 20 мг %), не подвергавшиеся никакому лечению, имели нормальное умственное развитие. Разрабатывается ферменто- и генотерапия.

В связи с успехами лечения ФКУ взрослые здоровые гомозиготы по дефектному гену получили возможность вступать в брак и иметь детей. Было замечено, что потомство мужчин было здоровое (гетерозиготы), либо имело ФКУ (гомозиготы) с перспективным лечением диетой. Потомство женщин, независимо от генотипа, имело внутриутробную задержку роста, микроцефалию, врожденные пороки сердца, развивающиеся с возрастом олигофрению, иногда судороги или спастические параличи. Такой патологический комплекс определили как «материнский эффект ФКУ». Изредка описаны пороки развития скелета, желудочно-кишечного тракта, глаз, селезенки и легких, более часто – атрезии пищевода. Женщин с ФКУ отличает повышенная частота самопроизвольных абортов. В дальнейшем было установлено, что на развитие плода влияет высокая концентрация фенилаланина и его метаболитов (кетокислот) в крови матери. Для профилактики «материнского влияния» на плод всем пораженным женщинам назначают строгую диету с резким ограничением фенилаланина. Причем эффект от диеты отмечается только в том случае, если женщина начинает соблюдать её за несколько месяцев до планируемого зачатия. Фактически до беременности женщине следует перейти на безбелковую диету, а с момента установления беременности включать в рацион белковые гидролизаты с минимальным количеством фениаланина, используемые для диетотерапии новорождённых с ФКУ, и постоянно следить за уровнем фенилаланина в крови, хотя по этому критерию невозможно точно предсказать прогноз здоровья ребёнка. Необходимо отметить, что даже соблюдение элиминационной диеты, не является гарантией рождения здорового потомства, но существенно увеличивает вероятность такого события. В нашей стране нет государственной программы для беременных с ФКУ, поэтому бесплатное обеспечение этого контингента соответствующими диетическими продуктами не предусмотрено. Сходные проблемы с развитием микроцефалии у потомства наблюдаются у клинически здоровых женщин с ГФА. В данном случае тактика лечебных мероприятий такая же, как и для женщин с ФКУ.