Синдром ломкой (фрагильной) Х-хромосомы

(синдром умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой, синдром Мартина-Белл, синдром fra-Х, FRAXA, FRAXE)

Синдром ломкой (фрагильной) Х-хромосомы (синдром умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой, синдром Мартина-Белл, синдром fra-Х, FRAXA, FRAXE (СУОЛX)– наиболее распространенная из известных моногенных форм умственной отсталости. Частота составляет 1:1250 – 1:1500 среди лиц мужского пола и 1:2 000 – 1:2 500 среди лиц женского пола. Частота женщин-носительниц в популяции очень высока – до 1:500 и выше. У мальчиков тяжесть заболевания выше. Установлена генетическая гетерогенность СУОЛХ. Помимо классической формы - FRAXA (собственно синдром Мартина-Белл, ген FMR1 – fragile mental retardation), выделены формы FRAXE и FRAXF с локализацией генов в субтеломерном участке длинного плеча Х-хромосомы. Не существует специфических дифференциально-диагностических клинических признаков различных генетических состояний СУОЛХ.

Несмотря на локализацию патологических генов в Х-хромосоме, в родословных отмечается отклонение от классических вариантов Х-сцепленного наследования, как рецессивного, так и доминантного. Так называемый, парадокс Шермана, связанный с экспансией числа тринуклеотидных повторов при СУОЛХ. У здоровых людей число тринуклеотидных повторов CGG (цитозин-гуанин-гуанин) в гене FMR1 колеблется от 5 до 50. При возрастании числа повторов до 200 отмечается состояние премутации, а свыше 200 – клиническая манифестация заболевания и цитогенетическая экспрессия ломкой Х-хромосомы. Пораженные лица имеют как полную мутацию (увеличение числа тринуклеотидных повторов), так и аномальное метилирование ДНК. Лица с меньшим числом повторов и без клинических проявлений (премутация) имеют риск рождения больных детей и внуков. Переход от состояния премутации к полной мутации, так называемая динамическая мутация, возникает при передаче гена от матери и зависит от пола потомка. Вероятность передачи мутации от матери сыну гораздо выше, чем дочери. Экспансия триплетов является постзиготическим событием и происходит на очень ранних стадиях эмбриогенеза. При СУОЛХ наблюдается более раннее и тяжелое проявление симптомов заболевания в последующих поколениях родословной, как проявление феномена антиципации.

Основной признак СУОЛХ – умственная отсталость с широкой вариабельностью индекса IQ (от легкой до тяжёлой дебильности) – встречается у 80 % лиц мужского пола. Нередко развивается шизофреноподобная симптоматика (тревожно-депрессивные состояния, бредоподобное фантазирование) с аутистическим поведением (снижение коммуникативных способностей, дефицит внимания, снижение глазного контакта, упрямство), стереотипными гиперкинезами (похлопывания и постукивания руками, взмахи и покусывания кистей рук). Отмечаются специфические нарушения речи – убыстрение темпа, аграмматизмы, персеверации, эхолалиия и другие. У дошкольников наблюдается синдром двигательной расторможенности с насильственными действиями (скрип зубами и т.д.) и неадекватным поведением с элементами агрессии. Невозможность общения с окружающими людьми приводит к психологической изоляции. У больных отмечаются некоторые фенотипические особенности, хотя и не специфичные, но из-за частоты встречаемости при СУОЛХ имеющие определенное диагностическое значение. К ним относятся: долихоцефальный череп, удлиненное, узкое лицо, высокий, выступающий лоб, периорбитальная гиперпигментация, иногда страбизм, уплощенная и гипоплазированная средняя часть лица, тонкий длинный нос с слегка клювовидно загнутым кончиком и широким основанием, гиперплазия нижней челюсти с прогенией, прямой прикус, увеличенные центральные верхние резцы, диастема, тремы, высокое/готическое небо (часто подслизистые расщелины неба, раздвоение язычка), толстые губы, широкие кисти и стопы с несколько расширенными дистальными фалангами. Особенно характерны крупные оттопыренные низкопосаженные деформированные ушные раковины со сглаженным завитком и противозавитком и мягкими мочками. Ещё одним важным в диагностическом отношении симптомом СУОЛХ считается двусторонний, но асимметричный макроорхизм (увеличение тестикул), чаще всего проявляющийся в пубертатном и постпубертатном возрасте (в более раннем возрасте только у 8-10 % пациентов) и связанный с разрастанием соединительной ткани и накоплением интерстициальной жидкости. У взрослых наряду с макроорхизмом, который является постоянным признаком с объемом яичек в два раза превышающим антропометрическую норму, в половине случаев отмечается тотальное увеличение гениталий. У мальчиков нередко встречается крипторхизм, фимоз, отсутствие обычной складчатости мошонки, гипоспадия. Из симптомов соединительно-тканных дисплазий присутствуют нерезко выраженные сколиоз, плоскостопие, гиперподвижность суставов, гиперэластичность кожи, паховые грыжи, слабость связочного аппарата коленных, голеностопных, межфаланговых суставов (обычны самопроизвольные вывихи пальцев рук), пролапс митрального клапана. У некоторых больных имеется склонность к ожирению, гинекомастия. Наиболее частыми неврологическими признаками бывают гидроцефалия, мышечная гипотония, оживление сухожильных рефлексов, координаторные и глазодвигательные расстройства. Наблюдаются стереотипные гримасы в виде нахмуривания лба, бровей, зажмуривания глаз. Описаны эпизодические доброкачественные судорожные приступы, часто фебрильные. На ЭЭГ отмечаются характерные изменения в виде отсутствия α-ритма, доминирование высокоамплитудного θ-ритма в некоторых отделах мозга и другие.

30-50 % гетерозиготных носительниц мутантного гена также имеют легкую степень умственной отсталости без каких-либо выраженных фенотипических особенностей (иногда легкие аномалии лица, гиперподвижность межфаланговых суставов, плоскостопие). Встречается преждевременное половое созревание и кисты яичников. Специфика поведения проявляется в повышенной пугливости, крайней застенчивости, беспокойстве и приступах паники. Из других психопатологических симптомов можно отметить дефицит кратковременной памяти, резко уменьшенный глазной контакт, нарушения речи, неспособность к выполнению арифметических действий. Редко – самоповреждающее поведение и судороги в анамнезе.

Клиническая диагностика основывается на триаде сипмтомов:

1) умственная отсталость с особенностями поведения,

2) фенотипические дизморфии,

3) макроорхизм.

Однако, только у 60 % пораженных встречаются все признаки, у 10 % - только умственная отсталость, у 10 % нет лицевых дизморфий, у 30 % нет макроорхизма. Важными являются генеалогические сведения и данные цитогенетических исследований с выявлением в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы «ломких» участков, напоминающих «спутники», при культивировании лимфоцитов на обедненных фолатами средах. Наиболее надежными диагностическими методами являются иммунохимический с определением уровня белкового продукта гена FMR1 в тканях человека и молекулярно-генетический с выявлением аномального метилирования ДНК.

В качестве лечения используют комплекс медико-психолого-педагогических мероприятий (назначение фолиевой кислоты, препаратов, влияющих на обмен веществ, физиотерапия, логопедические занятия и т.д.). Своевременная и адекватная коррекция помогает в социальной адаптации пациентов. Прогноз для жизни благоприятный. Больные мужчины, как правило, не оставляют потомство.

Витамин Д-резистентный рахит (наследственный фосфат-диабет, гипофосфатемический, семейная гипофосфатемия (ВДРР) - Х-сцепленное, доминантное заболевание в основе которого лежит нарушение фософрно-кальциевого гомеостаза. Клинический полиморфизм связан с генетической гетерогенностью (описаны, по крайней мере, 2 гена, локализованных в коротком плече Х-хромосомы, и несколько мутаций, а также аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит с локализацией гена в коротком плече хромосомы 12).

Под термином рахит понимают недостаточную минерализацию растущей кости или остеоидной ткани. В патогенезе ВДРР большая роль отводится врожденному дефекту фосфатного гомеостаза и характеризуется резким снижением реабсорбции фосфора в проксимальных почечных канальцах при нормальном содержании кальция. Реабсорбция кальция сохраняется до 50 % от нормы. Чувствительность эпителия почечных канальцев к действию эндогенного паратиреоидного гормона повышена (даже при небольшом снижении уровня кальция в сыворотке крови стимулируется секреция паратгормона, «вымывающего» кальций и фосфор из костей), чувствительность почечных канальцев к действию витамина Д снижена, что вызывает вторичную гиперфункцию паращитовидных желез и увеличение клиренса фосфатов. Нарушается первичное всасывание кальция и фосфора в кишечнике. Изменяется синтез витамина Д в печени и почках, в частности 25-оксихолекальциферола [25-(ОН)D₃].

Клинические проявления заболевания появляются в возрасте 1-2 лет (гипофосфатемию можно обнаружить вскоре после рождения) задержкой роста, приземистостью, выраженными варусными деформациями ног с началом ходьбы, «утиной» походкой, выраженным болевым синдромом в костях и мышцах, отсутствием гипоплазии эмали постоянных зубов, иногда расширением пространства пульпы, нормальным интеллектом. Рентгенологически – широкие диафизы с утолщением кортикального слоя, грубый рисунок трабекул, повышенное общее содержание кальция в скелете. Биохимические показатели: гипофосфатемия (содержание неорганических фосфатов в сыворотке крови в 2-4 раза меньше нормы), активность щелочной фосфатазы в 2-4 раза повышена, гиперфосфатурия, нормальное содержание кальция в крови, реабсорбция фосфатов в почках снижена до 20-30 % и менее, отсутствуют гипераминоацидурия и гликозурия (имеются при других формах рахита). У некоторых девочек физические и рентгенологические нарушения отсутствуют или выражены в меньшей степени, чем у мальчиков. По реакции на введение витамина Д выделяют четыре клинико-биохимических варианта фосфат-диабета:

o повышение содержания неорганических фосфатов в крови на фоне терапии связано с усилением их реабсорбции в почечных канальцах;

o усиливается реабсорбция фосфатов в почках и кишечнике;

o усиливается реабсорбция фосфатов только в кишечнике;

o значительно повышается чувствительность к витамину Д, так что даже относительно небольшие дозы витамина Д вызывают признаки интоксикации.

Лечение ВДРР проводят высокими дозами витамина Д, постепенно повышая их до нормализации уровня фосфатов в крови и снижения уровня щелочной фосфатазы, в сочетании с неорганическими фосфатами. Для активизации минерализации костной ткани и коллагенообразования назначают витамины А, С, Е и группы В. Хирургическая коррекция (метафизарные, диафизарные остеотомии, удлинение длинных трубчатых костей) проводится на фоне стойкой клинико-лабораторной ремиссии не менее 1 года.

Репродуктивные возможности больных с ВДРР не нарушены. Во время беременности лечение высокими дозами витамина Д, по-видимому, надо прервать, так как это может вызвать гиперкальциемию у новорожденных. В кесаревом сечении, как правило, нет необходимости, так как размеры таза обычно допускают вагинальные роды.