Эндогенный химический канцерогенез. Гормоны и неоплазия

Важнейшим шагом в развитии химической канцерогенной теории по пути её интеграции с другими концепциями явилось создание представлений об эндогенном химическом канцерогенезе, впервые сформулированных выдающимся отечественным онкологом Шабадом (1937). Еще Гален метафорически-интуитивно писал о том, что начало опухолей находится в чёрной желчи. Весьма замечательно, что именно изучение компонентов желчи натолкнуло Шабада на мысль о том, что бластомогенные (как и антибластомогенные — добавлял Давыдовский!) вещества могут образовываться и накапливаться в самом организме.

Шабад обратил внимание на близость химической структуры важнейших экзогенных химических канцерогенов и естественных метаболитов организма — так, метилхолантрен может быть получен из дезоксихолевой кислоты и, действительно, имеется в желчи и фекалиях человека. Напоминающие по строению канцерогены ароматические амины и индольные соединения формируются в кишечнике при гниении белка и, особенно, каловой аутоинтоксикации (см. т. 2, с. 62). Производные циклопентанпергидрофенантрена, играющие такую важную регуляторную роль в организме, принадлежат к полициклическим углеводородам. Витамин В₂ сходен по структуре с некоторыми бензапиренопроизводными.

Никотиновая кислота повсеместно представлена в клетках, а гидразид её изомерной формы канцерогенен. Выше уже шла речь о сходстве карбамоилфосфата и уретана. В организме образуются соединения с бензойными кольцами, в то же время многие бензолопроизводные канцерогенны. Циркумцизия у мужчин приводит к снижению риска рака шейки матки у их половых партнёрш, что послужило отправной точкой для предположения о наличии канцерогенов (впрочем, не обязательно эндогенных химических) в смегме.

Подобные примеры лишь косвенно наводят на мысль об эндогенном канцерогенезе. Конечно, критики теории эндогенного канцерогенеза справедливо указывают, что даже минимальные отличия естественных метаболитов от экзогенных канцерогенов могут радикально менять их свойства, а в ряде случаев - например, для витаминов и бензойных производных - соответствие весьма приблизительно. Более того, канцерогенные вещества внутри организма могут быть результатом того или иного этапа биотрансформации ксенобиотиков, и тогда их нельзя считать сугубо «эндогенными».

Примеры из области проканцерогенеза приводились выше. Тем не менее, это не умаляет значимости изящных экспериментов Шабада, показавшего, что бензоловые экстракты из печени и пораженных органов умерших от рака пациентов гораздо более канцерогенны для экспериментальных животных, нежели сам бензол. Впрочем, канцерогенез был получен и с помощью экстрактов органов здоровых людей. Жёлчь в эксперименте оказалась весьма канцерогенной для мышей (Давыдовский, 1967), при этом в ней был обнаружен собственно метилхолантрен.

Дегидрирование желчных кислот в кишечнике при медленном пассаже пищи способствует формированию канцерогенов, в связи с чем богатая пищевыми волокнами диета, ускоряющая формирование и отхождение каловых масс, считается протектив- ным фактором не только в отношении атеросклероза, но и применительно к раку толстого кишечника и прямой кишки (см. ниже). К тому же, волокна способствуют выведению канцерогенов пищи и ароматических аминов бактериального происхождения (Кричевский, Беркитт, 1988).

Наконец, получены убедительные доказательства канцерогенности и тератогенности некоторых промежуточных метаболитов аминокислот — фенилаланина (параоксифенилмолочной кислоты) и тирозина (3-оксикинуренина, 3-оксиантраниловой кислоты). Продукция данных метаболитов существенно повышена у больных лейкозами и другими новообразованиями (Раушенбах и соавт., 1974).

Интересно и практически важно, что канцерогенные метаболиты фенилаланина в повышенных количествах формируются в организме больных фенилкетонуриями (см. т. 2, с. 76-77,567). На этой основе даже дают рекомендацию женщинам, больным фенилкетонурией, переходить на более строгую диету при беременности. Факт тератогенности избытка фенилаланина и его метаболитов увязывается с данными об их мутагенности.

Это освещает всю проблему эндогенного канцерогенеза в неожиданном ракурсе. Поскольку чувствительность клеток эмбриона и плода к канцерогенам выше, чем у взрослых, что связано с общим смещением баланса ростовых и ростоингибирующих факторов в раннем онтогенезе в пользу первых и с наличием онтогенетической физиологической экспрессии онкогенов, некоторые канцерогенные метаболиты и дериваты ксенобиотиков, проходя через плаценту, могут вызывать онкогенез у плода, не затрагивая мать. Существование явления трансплацентарного канцерогенеза, предсказанного Шабадом в 1928 г., в настоящее время доказано (Шапот, 1994), в частности, на модели Ларсена (1947) — при индукции опухолей лёгких у потомства мышей, получавших уретан.

В широком смысле этого слова, все активные кислородные и галогеновые радикалы, принципиально, могут оказывать мутагенный эффект при действии на ДНК. Следовательно, естественное образование прооксидантов в клетках надо также рассматривать в русле теории эндогенного канцерогенеза. Усиление этого процесса при воспалении должно способствовать канцерогенезу, в той мере в какой окисляющие радикалы достигают ДНК, а эндогенные антиоксиданты — препятствовать канцерогенезу, если только они не обладают собственной способностью алкилировать или иным образом повреждать ДНК (как это делают антиоксидантные нитрозамины).

Некоторые витамины ингибируют образование канцерогенов из проканцерогенов, так, аскорбиновая кислота подавляет формирование нитрозаминов. Существует обширная литература по антиканцерогенным свойствам селена, витаминов С, Е й Р и других антиоксидантов диеты (см. например, Смайтис, 1998, а также настоящее издание т. 1, с. 189-192 и т. 2, с. 374-384,421).

Так как рост регулируется гормонами и паракринными цитокинами, то не удивительно, что эти эндогенные биорегуляторы сильно влияют на развитие многих новообразований. Так, в описанном выше трансплацентарном канцерогенезе могут принимать участие гормонально-активные препараты. Диэтилстильбэстрол, примененный при беременности, не вызывая канцерогенеза у матери, может провоцировать светлоклеточный вагинальный рак у плодов женского пола. Из-за латентного периода, опухоль формируется в постнатальном онтогенезе — через 15-30 лет (Чандрасома, Тэйлор; 1998).

После получения гранулоцитарного фактора роста для клинического применения появились данные, что его длительное использование способствует развитию миелолейкоза - то есть, не только гормоны, но и цитокины имеют отношение к проблеме эндогенного канцерогенеза.

В учении об этиологии неоплазии видное место занимают ответвившиеся от химической теории канцерогенеза представления о дизгормонольном онкогенезе. Рациональное зерно этих представлений заключается в том, что эндокринные и цитокиновые нарушения могут быть важным условием развития опухолей, способствуя экспрессии протоонкогенов или влияя на скорость пролиферативных процессов в клетках, трансформировавшихся в неопластические под действием иных канцерогенных влияний.

Гормонозависимые, гормонообразующие и гормоночувствительные опухоли давно известны в практике онкологии. Опухоли, формирующие гормоны, в частности, аденомы гипофиза, вазоп- рессинома, феохромоцитома, ганглионеврома, альдостерома, андростеромы, кортикоэстромы, токсическая аденома щитовидной железы, аденома паращитовидной железы, струма яичника и разнообразные случаи эктопической продукции гормонов апудомами — были подробно рассмотрены в т.2 данного учебника, в гл. 13, применительно к конкретным эндокринным расстройствам. В гл. 9 того же источника читатель найдет сведения о патофизиологии инсулиномы и глюкагономы.

Гормонообразующие опухоли могут наблюдаться в виде наследственных синдромов множественных эндокринных неоплазий (сокращённо — MEN-синдромы см. т. 2., с. 457). Значение этих синдромов для патофизиологии опухолевого роста определяется тем фактом, что в основе их развития лежит либо мутация в хромосоме 11, вызывающая дефект антионкогена (MEN-1), либо генетический дефект в хромосоме 10, провоцирующий гиперэкспрессию протоонкогена RET (MEN-2).

Обычно считается, что гормонообразование— способность, скорее свойственная более дифференцированным доброкачественным неоплазмам, а быстрый неконтролируемый рост - прерогатива злокачественных новообразований. Действительно, феохромоцитомы, чаще всего, намного меньше феохромобластом.

Аденомы щитовидной железы образуют тиреоидные гормоны в автономном от гипофизарных воздействий режиме и способны вызвать выраженный гипертиреоз, а карциномы того же органа на скенограмме представляют «холодные узлы», не поглощающие радиоактивный изотоп йода и не образующие йодированных производных тирозина. Однако, не образуя тиреоидных гормонов, клетки карциномы щитовидной железы, при относительно выраженных признаках диффе- ренцировки, могут быть, по-прежнему, чувствительны к митогенному действию ТТГ, что делает блокаду образования ТТГ у больных тиреоидным раком важным методом лечения.

К тому же, выше уже шла речь об относительности самого понятия «доброкачественность» и его нестрогой корреляции со степенью дифференцировки. Поэтому, многие гормонообразующие опухоли могут вести себя как злокачественные. Это относится к некоторым альдостеромам, примерно 10% хромаффином (феохромобластомы). Практически всегда высоко злокачественны кортикоэстромы, а также многие андростеромы у детей (но не у взрослых).

Отметим, что многие опухоли синтезируют пептидные биорегуляторы, повинные в тех или иных паранеопластйческих явлениях, например, остеопорозе (см. ниже «Патогенез новообразований»). Если развитие опухоли требует действия гормонов или может быть заторможено гормонами, она называется гормонозависимой или гормоночувствительной.

Рак простаты формируется при наличии определенных дериватов андрогенов, в частности, дигидротестостерона, являющегося тропным и митогенным фактором для функций и роста простаты. Поэтому блокаторы образования дигидротестостерона, а также кастрация и эстрогенизация, приводят в регрессу рака простаты и препятствуют развитию гиперплазии простаты и ее аденомы.

Ремиссия при уже имеющемся раке не является необратимой, поскольку изменение гормонального фона не устраняет неопластический клон совсем. Ч. Хаггинс в 1966 г. был награждён Нобелевской премией по медицине именно за разработку эстрогенотерапии рака простаты. Но эстрогены могут быть и промоторами роста опухолей, если неопластические клетки имеют ростовые эстрогенные рецепторы. Еще в 1896 г. Битсон сообщил об улучшении течения рака молочной железы у пациенток после овариэктомии, а 20-е годы истекшего столетия отечественный онколог Вельяминов предсказал гормонозавиеимость рака молочной железы.

В 1932 г. была получена модель рака молочной железы у самцов мышей, индуцированная эстрогенным препаратом фолликулином (модель Лакассаня). Оказалось, что рак молочной железы (см. ниже) может быть представлен эстрогеночувствительными и, более редко, прогестероночувствительными клетками. Рецепторный анализ помогает выявить особенности клонов у конкретных больных. Антиэстрогенные лекарства, например, тамоксифен, а также овариэктомия могут тормозить рост эстрогензависимых опухолей молочной железы, а беременность — стимулировать рост прогестерон-чувствительных клонов.

Некоторые неоплазмы развиваются при онкогенной трансформации ткани, претерпевающей гормонозависимую хроническую гиперплазию. В результате многошагового мутационного процесса, клоны клеток, вовлечённых в гиперплазию, проходят стадию дисплазии и достигают неоплазии. При этом митогенное действие соответствующих гормонов представляет постоянный пермиссивный фон, способствующий выживанию и пролиферации опухолевого клона. В этом случае говорят об индукции неоплазмы гормонами, хотя наиболее вероятно, что не сами гормоны вызывают мутационные события. Эстрогены способствуют индукции рака шейки матки.

Носительницы эстрогенобразующих опухолей и женщины с синдромом задержки овуляции страдают этими формами рака намного чаще. В эксперименте на мышах доказана пермиссивная роль эстрогенов по отношению к развитию рака грудных желез, вызываемого, вероятно, вирусом (см. ниже). Существуют эпидемиологические наблюдения о незначительном по повышении частоты рака молочной железы среди женщин, долго применяющих значительные дозы эстрогенов в составе пероральных противозачаточных средств.

Выше уже описывались убедительные свидетельства трансплацентарной канцерогенности диэтшсгпильбэстрола, с возникновением светлоклеточной аденокарциномы влагалища у дочерей матерей, лечившихся этим лекарством во время беременности (Хербст и соавт., 1971). Печень, как орган биотрансформации стероидов, подвергается повышенному риску неоплазии при усиленном поступлении экзогенных стероидных гормонов. Отмечалось увеличение частоты аденом печени при длительном употреблении стероидных контрацептивов и анаболиков (среди спортсменов).

В отдельных случаях были зафиксированы и гепатокарциномы. Таким образом, можно считать доказанной пермиссивнуюроль гормонов, особенно половых, в отношении возникновения неоплазм тех органов, на которые они оказывают митогенный эффект. Не исключено и формирование канцерогенных производных при метаболизме лекарств гормонального действия, в частности, при наличии индивидуальных особенностей системы микросомальных оксидаз печени.