Теория физического, и в частности — радиационного канцерогенеза

Поскольку исходная вирховская концепция постулировала, что к неоплазии ведет хроническое рецидивирующее воспаление, не ограничивая круг его причинных факторов какими-либо строго определёнными флогогенными агентами, наряду с теорией химического канцерогенеза - и даже ранее - сформировались положения, отводящие провоцирующую роль при неоплазии различным физическим воздействиям на ткани. Во-первых, конечно же, подверглась анализу роль наиболее очевидных (не только в медицинском, но и в бытовом смысле этого слова) — механических повреждений.

Выше уже шла речь об экспериментально-патофизиологических моделях механического канцерогенеза при имплантации инородных тел и при раздражении полых органов ЖКТ (модель аденокарциномы желчного пузыря — по Лэйчу-Буйорду — у морских свинок и упоминавшаяся выше модель папилломы желудка по Паппенгейму-Лэримору у крыс).

Эпидемиологические исследования доказали канцерогенность хронических механических раздражений и для человека. Классическими примерами служат описанный в Мексике рак кожи мошонки у всадников, занятых на перегонке скота, рак кожи большого пальца у закройщиков, работающих ножницами, предраковые поражение и «dhoti- cancer» в Индии — на коже в месте прилегания узла традиционного национального одеяния дхоти (Серебров, Данецкая, 1976). Во многих таких случаях, очевидно, речь идёт о комбинированном действии механического фактора и химических канцерогенов.

С развитием технологий человек стал подвергаться всё более выраженному воздействию неочевидных ДЛЯ простого визуального наблюдения факторов — электромагнитных колебаний, в том числе — различных ионизирующих излучений. Результатом стало накопление эпидемиологических и экспериментальных свидетельств в пользу возможности лучевого физического канцерогенеза.

Поскольку инфракрасное, ультрафиолетовое излучение, рентгеновские лучи и радиоактивное излучение, включая электромагнитные волны (γ-лучи) и потоки заряженных частиц (α-лучи и ß-лучи, нейтроны, протоны) принципиально, в разной степени мутагенно и провоцирует повреждение и воспаление тканей с выделеием ростовых стимуляторов — существуют и соответствующие наблюдения об онкогенности всех этих физических факторов, проявляющейся при той или иной силе и длительности их действия.

Инфракрасные лучи, вероятно, имеют низкую мутагенную активность. Тем не менее, описан «тепловой рак», связанный с хроническими или рецидивирующими онкогенными воздействиями комплексного характера, где большая роль отводится именно инфракрасному излучению. В Тибете и Кашмире с 1720 г. медиками исследуются пациенты с особой формой рака кожи «кангри», названной так по названию местной традиционной грелки, представляющей собой глиняный сосуд, где тлеют древесные угли.

Кангри прижимают к внутренней стороне бёдер и животу, где и локализуются предраковые поражения и рак. Безусловно, при кангри-раке действуют и химические канцерогены, возгоняющиеся при горении угля, а роль инфракрасных лучей, вызывающих ожог и стимуляцию ростовых процессов, может расцениваться как коканцерогенная. В профпатологии описаны случаи рака на месте привычных ожогов у стеклодувов, кочегаров, поваров и т.п. (Эпштейн, 1930). Выделение ростовых факторов при регенерации ожогов, вероятно, пермиссивно способствует пролиферации неопластических клеток при таких раках.

Свет Солнца дает жизнь природе, но он может быть и канцерогенным. Наиболее мутагенна и канцерогенна фракция ультрафиолетовых лучей (УФ) с длиной волны в диапазоне 290-320 нм, сильнее всего поглощаемая ДНК. УФ выбивают электроны из атомов ДНК, делая молекулы азотистых оснований высоко реакционноспособными. При этом может происходить сшивка пиримидиновых оснований, вызывающая мутации.

Световой рак кожи у земледельцев и моряков, которому предшествуют предраковые явления гиперкератоза и дисплазии, описан еще в начале ХІХ.века Дюброй- лем и Унна (1834). По-видимому, их представления о роли солнечного излучения в этиологии рака кожи и можно считать первым провозвестником теории радиационного канцерогенеза в медицинской литературе. Имеется модель ультрафиолетового рака кожи на крысах отечественной исследовательницы Вадовой - путём 850-часовой естественной инсоляции в субтропиках Сухуми (1951), и различные модели (Вайля и Абрикосова, 1927; Роффо, 1936) - при облучении животных светом ртутной лампы.

О канцерогенности данного вида излучения также свидетельствует печальный опыт клинических наблюдений за жертвами неумеренной УФО-терапии в период увлечения лечением туберкулёза коротковолновыми ультрафиолетовыми лучами (метод, за который Финсену в 1903 г. даже была присуждена Нобелевская премия по медицине). Обобщив эти данные, Финдлей в 1925 г. доказал, что УФО может вызывать неоплазию. Насколько важна проблема ультрафиолетового онкогенеза, свидетельствует частота базальноклеточного рака кожи, остающегося самым распространенным раковым заболеванием в мире, особенно — в странах с высокой естественной инсоляцией и в контингентах людей, проводящих длительное время на открытом воздухе.

Ультрафиолетовое облучение является фактором риска для также для плоскоклеточного кожного рака и меланом. В Южном Чили (Пунта-Аренас) и Австралии (Квинсленд) даже зарегистрировано учащение рака кожи, связанное с повышением ультрафиолетового облучения из-за эффекта озоновой дыры. Пигментация кожи и деятельность репаразной антимутационной системы в её клетках защищают от рака.

Рак кожи редок у негроидов, часто встречается у лейкопатов и очень распространен при пигментной ксеродерме, когда имеется наследственный дефект репаразной системы (см. т. 1. с.128-129, 143) и при некоторых порфириях, когда в коже накапливаются флюоресцирующие фотосенсибилизаторы - продукты извращённого обмена гема (см. данную книгу, гл. 1). В пожилом возрасте снижается активность репаразной системы в клетках кожи, и нарастает частота кожного рака. Сказанное не означает что Солнце надо исключить из знаменитого трио «наших лучших друзей», воспетого в детской поэзии.. Однако, загорать надо с осторожностью, с учётом индивидуальной и возрастной реактивности.

В 1895 г. Рентген открыл Х-излучение, и это так продвинуло медицинскую диагностику, что за работу, опубликованную на одной страничке тетрадного формата, Нобелевский комитет присудил немецкому инженеру премию по физике. Но вскоре после открытия сам автор обнаружил у себя лучевой дерматит. Годом позже Лепин скептически предупредил, что новый метод, наряду с выгодами, несёт медицине и новые опасности. Опасения не замедлили подтвердиться: в 1901 г. рак кожи был обнаружен у первого изготовителя рентгеновских трубок — Фрикена, который проверял их эффект на себе.

Выдающийся рентгенолог Альберс-Шёнберг (см. синдром Альберс-Шёнберга, т. 2, с. 484) описал профессиональный рак кожи у своих коллег (1902), а затем и сам пал его жертвой! Именно на модели рентгеновского облучения Брегонье и Трибодо (1908) описали универсальный для мутагенов (тератогенов) закон — ткани с большей пролиферативной активностью более лучепоражаемы. Шкала этих авторов на полюсе наибольшей чувствительности имеет ( в порядке убывания) лимфоидные органы, гонады, кожу, слизистые, почки, печень, затем идут мезенхимальные соединительнотканные образования, мышечная, нервная ткани, а венчает «полюс нечувствительности» - хрящевая и костная ткань.

Ткани плода и эмбриона по митотической активности и радио- поражаемости находятся даже впереди лимфоидных органов взрослого. Исследование онкогенности других видов радиации позволило добавить к наиболее радиопоражаемым органам щитовидную и молочную железу. Кожа и Ж КТ оказались относительно резистентны к радиационному канцерогенезу (Котран и соавт., 1994).

Первую экспериментальную модель рентгеновского онкогенеза предложили Роло-Лапуэнт, Клюне и Марк (1912), получившие саркомы у крыс.

Помимо рака кожи, в отдельных случаях показана роль Х-лучей в этиологии рака щитовидной железы, а также лейкозов. Как и бензол, они могут вызывать гемоцитопении. Характерно, что, по мере увеличения проникающей способности рентгеновых лучей от всё более мощных установок, первые рентгенологи/ подверженные вначале только раку кожи, затем стали группой повышенного риска и в отношении развития лейкозов.

Хотя в настоящее время риск от рентгеновского излучения при обследованиях и профессиональной деятельности рентгенологов сведён к минимуму, известно, например, что даже рутинные рентгенологические обследования абдоминальных органов противопоказаны при беременности, так как статистически достоверно повышают вероятность развития лейкоза у плода (Чандрасома, Тэйлор; 1998).

Многократные облучения средними дозами рентгеновских лучей опаснее, чем однократная сверхвысокая доза, так как в последнем случае происходит гибель облученных клеток, а в первом, с большей вероятностью, могут возникать клоны-носители нелетальных онкогенных мутаций.

Несмотря на то, что истинная потенциальная онкогенная опасность радиоактивных веществ была ясно осознана лишь во второй половине XX века, косвенные сведения о радиационном канцерогенезе начали накапливаться в научной медицине достаточно давно. Врачи эпохи

Возрождения Парацельс (1493-1541) и Агрикола (1490-1555) в XVI столетии, а позже — создатель профессиональной гигиены Рамаццини (1700) описывали учащение опухолей и «особое заболевание легких — Phthisie des mineurs или Mala metallicorum» у саксонских рудокопов в Шнееберге, добывавших полиметаллические руды. В XX веке было установлено, что причинным фактором шнеебергской чахотки рудокопов был радон, содержавшийся в рудничном воздухе, а болезнь представляла собой рак лёгких (а иногда — и лимфосаркомы перитрахеобронхиальных лимфоузлов), на фоне пневмокониоза.

В 1922 г. аналогичный радоновый рак лёгких был признан основной причиной смертности среди горняков чешского города Яхимова, добывавших урановую руду. В 1898 г. из урановой руды, подобной шнеебергской и яхимовской, Склодовская-Кюри получила радий и полоний. В России исключительную роль в развитии радиобиологии и радиационной медицины сыграл основатель кафедры патофизиологии ЛПМИ профессор Лондон.

Ещё в 1904-1908 г. он разработал метод авторадиографии и начал изучение эффектов радона на организм земноводных, фактически, заложив основы представлений о лучевой болезни. Сохранилось письмо Лондона императору Николаю II, в котором выдающийся патофизиолог пророчески предсказывает что «сила и способность наций влиять на мировые события в наступившем XX веке будут зависеть от степени овладения ими технологией радия». Царь внял доводам учёного и закупил для нарождающейся российской ядерной науки значительное количество радия во Франции.

Двадцатый век истёк, и мы можем засвидетельствовать правоту Лондона, отметив, однако, что радиоактивность не только расширила возможности человечества и медицины, в частности, но и принесла новые тяжёлые проблемы. Уже в начале века радия появились первые описания случаев лейкоза у радиологов (Обертэн, 1912). Хотя возможность повреждения ядерного вещества лучистой энергией радия предсказывал еще Гертвиг в XIX веке, на заре развития радиационной химии и физики мутагенные потенции радиации были неизвестны тем, кто с ней работал, и не привлекали внимания общественности.

Так, в 1896 г. сын коллекционера флюоресцирующих материалов Беккерель открыл явление радиоактивности солей урана. Уже через несколько лет сам первооткрыватель страдал от радиационного дерматита (1901). Только в 20-е годы XX века генетиками был и получены экспериментальные мутации под воздействием радиации на клетки грибков, растений и животных (Надсон, Мёллер), а патофизиологами — первая модель неоплазии, вызванной радионуклидами (карцинома у мышей при действии бромида радия, по Дилсу-Бэтену (1926); Тем не менее, мысль о канцерогенной опасности радиации долго не проникала не только в обыденное сознание, но и в профессиональное мышление физиков и медиков.

Не будем забывать, что до 1926 г. (см. о гипотезе Бауэра-Петрова — выше) никто не связывал между собой мутации и рак, а дерматит, вызываемый радиацией, поначалу не казался серьёзной болезнью. Радоновые ванны, издавна находились в арсенале курортологии (Обершлем, Цхалтубо), считаясь полезным для здоровья фактором. Сыграла роль к теория гормезиса — раннее радиобиологическое представление, основанное на наличии естественного радиационного фона, с которым человек сосуществует на протяжении всей своей естественной истории как вид. По мнению одного из основателей теории гормезиса, американского астрофизика Сагана, малые дозы радиации не только не вредны, но и могут рассматриваться, как тренирующий адаптивные возможности клеток фактор.

Поэтому, в истории медицины имеются прискорбные факты массового неосторожного и неоправданного применения радиотерапии и радиодиагностики, по неведению повлекшего за собой неоплазии. Это — применение торотраста, содержащего радиоактивную окись тория, вызвавшее случаи новообразований различных органов (особенно — печени), радиотерапия таких заболеваний как угри и даже лимфатикогипопластический диатез и аденоиды у детей, впоследствии обернувшаяся неоплазмами в катамнезе таких больных (в частности, развитием рака щитовидной железы), порой через 15-25 лет.

В 12 раз возросла заболеваемость лейкозами у пациентов, которых лечили радиотерапией от анкилозирующего спондилита. Составы, содержащие радий и торий, а также радиоактивный изотоп фосфора — применялись для промышленного изготовления светящихся циферблатов, шкал приборов и знаков, что повлекло за собой многочисленные случаи профессиональных остеосарком и рака. Эти события относятся к 30-50 гг. XX века, когда стремление внедрить радиационные технологии опережало знания о патогенности радиации.

Разновидностью варварского эксперимента на людях можно считать атомные бомбардировки Хиросимы и Нагасаки в августе 1945 г. Читатель- медик должен знать о том, что бомба, сброшенная на Нагасаки, взорвалась в пределах километра от местного мединститута, где в этот момент проходили занятия.

Лица, пережившие ядерную бомбардировку, обозначаются в Японии термином «хибакуся». Состояние здоровья хибакуся стало предметом многолетних катамнестических наблюдений, сформировалась и пополняется хиросимскою- нагасакская база данных об их болезнях и причинах смерти.

По данным анализировавшего эту базу Ватанабе (1958), имело место увеличение частоты лейкозов у хибакуся в 2,5 раза, по сравнению со средней национальной, причём заболеваемость была наивысшей у тех, кто в момент атомного удара находился в пределах 2 000 м от эпицентра. Масанобу и Такиноре (1971) отметили после 1955 года некоторое снижение заболеваемости хибакуся лейкозами, хотя еще в 1969 г. она оставалась существенно выше, чем у тех жителей Нагасаки и Хиросимы, которые не подвергались воздействию атомного оружия.

Наблюдалось учащение хронического миелоидного и острого миелобластного, но не лимфоидных видов лейкоза. На Хиросиму была сброшена урановая бомба, дающая и нейтронное излучение, и у-лучи, а на Нагасаки — плутониевая, среди спектра поражающих факторов которой нейтронное излучение отсутствовало. Характерно, что при равной удалённости поражённых от эпицентров, заболеваемость лейкозами у хибакуся после хиросимской бомбардировки была выше, чем в результате нагасакской (Атаман, 2000).

Кроме гемобластозов, значительно повысилась пораженнность раком молочной железы, лёгких, кишечника и щитовидной железы. Впоследствии, наблюдения за заболеваемостью неоплазиями среди жертв радионуклидного поражения после ядерных испытаний на атолле Бикини, а также среди лиц, пострадавших от ядерных аварий в Тримайлайленд (США), на Восточном Урале и в Чернобыле (СССР) дали результаты, согласующиеся с предположением о том, что ионизирующая радиация — фактор риска солидных опухолей (например — рака щитовидной железы), а не только лейкозов.

У обитателей острова Ронгелап (Маршалловы острова) после ядерных испытаний, вызвавших выпадение радионуклидов, узловые формы гиперплазии щитовидной железы развились в течение 15 лету 90% детей, причём каждый двадцатый ребенок заболел раком этого органа. Практика радиотерапии неоплазм выявила возможность вторичных ятрогенных радиационных неопластических поражений, аналогичных вторичным неоплазмам у лиц, лечившихся от онкологических заболеваний цитостатиками (см. выше). Так, рак щитовидной железы может возникать в катамнезе через 15-25 лет после лечения гиперпластических заболеваний этого органа радиоактивным йодом.

У помянутые выше события и медицинские наблюдения имели большое влияние на отношение общества к радиации, внедрив в социальную психологию ту осторожность, которая не была свойственна раннему периоду развития радиационных технологий.

Стало ясно, что действие проникающей радиации и инкорпорация радионуклидов неидентичны по своим последствиям.

При инкорпорации радионуклидов в организм человека большое значение имеют пути их перемещения, накопления и выведения. Определённые радионуклиды проявляют тропность к тем или иным органам (йод — к щитовидной железе, стронций, барий и цезий — костям), что обусловливает наиболее вероятное развитие неоплазм тех или иных локализаций. Важную роль, по-видимому, играет персистирование в фагоцитирующих клетках организма неметаболизируемых пылевых частиц, несущих радионуклиды.

Общая закономерность состоит в том, что при инкорпорации ионизирующее действие более важно для мутагенного и канцерогенного потенциала, нежели проникающий эффект. В связи с этим, в подобных условиях, а-излучатели могут быть опаснее у-излучателей. Обобщив имеющиеся данные о радиационном мутагенезе и канцерогенезе у человека, американский автор Гофман (1990) подверг критике, теорию гормезиса и упрощённые представления о пороге безопасности в действии радиации на организм.

Он пришел к выводу, что физические мутагены, в частности ионизирующее излучение, в том числе — естественное, могут сами или через оксиданты, генерируемые в ядре клетки, вызывать различные мутации (в том числе, и наступающие не в момент лучевого воздействия — а позже, при попытке восстановления структуры ДНК репаразами).

При этом вероятность мутаций повышается дозозависимо, но минимальной, вовсе немутагенной дозы;, отличной от нуля, теоретически не существует. Мутации, индуцируемые радиацией, могут быть летальными для клеток, а в случае их выживания приводят к появлению соматических мутантных клонов с измененными свойствами. Если радиационная мутация способствует экспрессии дротоонкогенов и депрессии антионкогенов — она может быть канцерогенной.

Согласно современной оценке, не менее 3% случаев неоплазий являются результатом радиационного канцерогенеза (Мендельсон, 1994). Помимо прямого и прооксидант-опосредованного мутагенеза, вызываемого радиацией, дополнительное значение могут иметь ее иммуносупрессорные эффекты, снижающие противоопухолевый иммунитет.