Теория хронического неспецифического раздражения

Теорию неспецифических раздражителей предложил для обобщения представлений о неоплазии Вирхов (1867, 1885). Иногда она расценивается, как исторически более ранняя, чем теория Конгейма, но её развёрнутая формулировка в трудах Вирхова навеяна именно полемикой с точкой зрения Конгейма. Там, где клетки повторно повреждаются и регенерируют, учит данная теория, — возникает повышенный риск неоплазии.

Основоположник клеточной патологии писал в 1885 году: «Если раздражение незначительно, то и последствия его будут простейшие: хроническое воспаление, гиперплазия, гипертрофия. Специфические же формы проявляются только при особой форме или силе раздражения. Опыт же учит, что именно самые злокачественные опухоли, чаще всего, встречаются на таких органах, которые более всего подвергаются внешним раздражениям, имеют незащищённые поверхности, все же другие органы, не представляющие таких условий, редко заболевают...

Природа раздражения различна, смотря по тому, влияет ли особое химическое вещество или механические раздражители. Направление же, в котором совершается развитие новых тканей вследствие раздражений, в свою очередь, неодинаково, во-первых, вследствие различия самих тканей, подвергшихся раздражению, во-вторых, по влияющему веществу, могущему определённым образом оказывать химическое воздействие, вследствие которого раздражаемая ткань, подобно тому, как это происходит при действии семени на яйцо, приобретает совершенно особые качества». Во всей этой длинной цитате хочется обратить внимание читателя на выделенные курсивом слова.

По сути дела, всё развитие теории раздражения — от первоначального представления о связи рака с механическим раздражением, через признание роли химических и иных немеханических повреждающих факторов как канцерогенов, пришло к идее необходимости генетического повреждения, как единой основы патогенеза полиэтиологических неоплазий. И разве не содержится эта генеральная линия уже в первой формулировке теории, данной Вирховым? Ведь процессы, происходящие при действии семени на яйцо — есть процессы генетические, связанные с неокомбинаторикой генов!

Многочисленные доказательства теории неспецифических раздражителей включают данные по эпидемиологии профессиональных форм рака (рак кожи ушных раковин у носильщиков угля, рак кожи рук у рентгенологов), а также по связи вредных привычек (курение, жевание бетеля и его аналогов) с повышенной частотой неопластических поражений соответствующих органов (см. Серебров, Данецкая; 1976, Блохин и соавт., 1978).

Принципиально важно, что теория Вирхова вводит представление о полиэтиологизме неоплазии, сближая начало этого процесса с другим также полиэтиологическим процессом — воспалением. Изначально основанная на аутопсийных и клинико-эпидемиологических наблюдениях, позже теория Вирхова получила и экспериментально-патофизиологические подтверждения. Примером служит модель папилломы желудка по Паппенгейму-Лэримору у крыс при подмешивании в корм щетины и аденокарциномы желчного пузыря — по Лэйчу-Буйорду — у морских свинок, с вшитыми в пузырь инородными телами.

Как и предсказывал Вирхов, велика роль хронических пролиферативных воспалительных процессов как фактора риска рака. Например, не отрицается значение классических данных Десбона (1894) о малигнизации клеток гранулём при туберкулёзе и сифилисе. Более того, установлено участие немедленных генов предраннего ответа (среди которых имеются и протоонкогены, например, с-mус) как в регенерации и воспалении, так и в неоплазии см. т. 1, с. 147-148).

Экспрессия протоонкогенов стимулируется при повреждении ядра и клетки в ходе воспаления. Имплантация канцерогенов нормальному головастику вызывает у него не неоплазию, а образование дополнительных нормальных органов (Финкелынтейн, Рухова; 1948). Это позволяет усматривать причины для объединения часто противопоставлявшихся теорий онкогенеза Вирхова и Конгейма на общей основе. Повреждение может иметь разные последствия (неоплазию или гиперплазию и регенерацию), в зависимости от генетического состояния клеток-мишеней и/или индуцированных в них генетических изменений, а также в меру действия сдерживающих клеточный рост регуляторных факторов.

Вирхов допускал аппозиционный рост опухоли — то есть вовлечение в нее первоначально неопухолевых соседних клеток, путем изменения их свойств под влиянием сигналов, генерируемых неопластическими клетками. Впоследствии это легло в основу полевой теории опухолевого роста, противостоявшей представлениям о клональном характере неоплазм, которые в настоящее время стали доминирующими.

Полевая теория (Виллис, 1951) сохраняет своё значение для случаев мультицентрического онкогенеза, в той степени, в которой она совместима с представлением об эволюции неопластических клонов, как основе развития и прогрессии опухолей. На опухолевом поле (облучённом или смазанном канцерогеном участке покровов тела или в молочной железе, поражённой предраковым фиброаденоматозом) могут сосуществовать опухолевые зачатки, находящиеся одномоментно на разных стадиях онкогенеза (разные субклоны).

В идее аппозиционного вовлечения можно усмотреть прообраз современных представлений о роли сигнальных молекул, генерируемых неопластическими клетками, в патогенезе паранеопластических явлений.

Теория раздражения дивергировала и легла в основу представлений, ставящих на первое место в этиологии неоплазий, которые Вирхов считал полиэтиологическими, действие тех или иных конкретных бластомогенных факторов. В настоящее время, по оценке ВОЗ, в основе 90% случаев неоплазии лежит тот или иной внешний повреждающий фактор. Уже сам этот факт свидетельствует о ценности прародительницы современных концепций — теории неспецифического раздражения.