Теория химического канцерогенеза

Теория химического канцерогенеза сформировалась в русле вирховской концепции, по мере развития индустриального общества. Хотя ещё классик анатомии Везалий в 1543 году и основатель учения о профессиональных болезнях Рамаццини (1700) указывали на высокую частоту опухолей у горняков, но именно сэр Персиваль Потт (1775) может считаться её номинальным основателем, поскольку статистико-эпидемиологическое исследование, выполненное этим хирургом больницы святого Варфоломея по заданию палаты лордов британского парламента, позволило доказать связь между компонентами сажи и раком кожи мошонки у помощников лондонских трубочистов. От рака мошонки умирал почти каждый пятый лондонский трубочист!

Очень важной стороной этих исследований было и открытие необходимости латентного периода между началом действия канцерогена и появлением неоплазмы. Когда помощниками трубочистов были маленькие дети 5-8 лет, а прочистка трубы происходила, как это описано у Диккенса в «Оливере Твисте» — непосредственно, каудальным концом тела такого помощника — рак мошонки возникал у трубочистов в возрасте 20-25 лет. После законодательного запрещения использовать в данной профессии труд лиц моложе 16 лет, которое последовало на основе данных Потта и, само по себе, сделало лордам честь, как один из первых научно обоснованных экологических актов в истории юриспруденции, рак мошонки у трубочистов не исчез, однако, возраст его проявления отодвинулся к 40-45 годам (Богомолец, 1937).

Необходимость латентного периода при неоплазии — фундаментальное свойство, отличающее опухолевый рост от других гипербиотических явлений. Это распространяется на действие любых, а не только химических канцерогенов. Другая важная особенность работы Потта — обнаружение предраковых поражений в виде «сажевых бородавок», на много лет опережавших формирование самого скротального рака.

Данные закономерности показывают, что опухолевую трансформацию нельзя понимать, как разовое событие, безотносительно к жизненному циклу и обновлению клеточных клонов и популяций. Интересно, что вследствие исследования Потта, Датская гильдия трубочистов в начале девятнадцатого века обязала этих специалистов ежедневно принимать ванну, что имело радикальный профилактический эффект, устранив риск рака мошонки у трубочистов Копенгагена.

Развитие профессиональной гигиены и индустрии дало много новых тревожных свидетельств в пользу теории химического канцерогенеза. Так, немецкий фабричный врач Грандхомме заметил закономерное поражение мочевого пузыря у рабочих анилинокрасочного производства (1880), а патологоанатом Рен (1895) установил его неопластическую природу и назвал «анилиновым раком». Позже было доказано более чем 33-кратное учащение рака мочевого пузыря у рабочих лакокрасочного и кожевенного производства, контактировавших с ароматическими аминами (Хьюпер, 1938).

Канцерогенными были признаны и мышьяковистые соединения, чему способствовали наблюдения за больными эндемической «paüxeншmaüncкой болезнью» в Германии, близ уникального месторождения мышьяка, где от рака умирало до половины больных хроническим арсеницизмом (Гетчинсон, 1886, Вильде, 1898). Но решающую роль в признании вклада теории химического канцерогенеза в онкологию имело создание химической экспериментальной модели неоплазии. После неудачных попыток промоделировать «химиогенные» неоплазмы у животных с помощью смазывания кожи каменноугольной смолой и введения инфузорных земель, которые предприняли в конце XIX столетия, соответственно, Ханау и Подвысоцкий, был достигнут относительный прогресс.

Гиперпластические разрастания эпителия с элементами дисплазии путем инъекций получили вводивший анилиновую краску шарлах красный Фишер (1906) и инъецировавший каменноугольную смолу Байон (1912).

Но решающий успех был достигнут только при достаточной длительности опытов японскими патофизиологами Ямагивой и Ишикавой (1914-1916). Повторные многократные аппликации каменноугольной смолы (дёгтя или гудрона) на кожу уха кролика вызывали сначала воспаление и гиперплазию в виде гиперкератоза, затем (к 70 дню) формировалась доброкачественная папиллома, а при продолжении аппликаций — и плоскоклеточная карцинома кожи уха, вначале — неинвазивная, а затем — инвазивно-метастазирующая (рис. 34).

Рис. 34. Моделирование папилломы и плоскоклеточной карциномы кожи по Ямагиве и Итикаве (1914) путём многократной аппликации гудрона на кожу уха кролика. Слева вверху — опухоль, справа внизу микропрепарат опухоли — структура бенз (а)пирена. Пояснения в тексте

Весь процесс занимал от 1 до 6 месяцев, а озлокачествление наблюдалось в интервале от 103 до 506 дней. Характерным являлся длительный латентный период и многошаговая постепенность перехода от реактивных изменений и гиперплазии — к неоплазии с возрастающей злокачественностью. Японские авторы показали и возможность комбинированного действия разных факторов — шарлахрота, гудрона и микротравм.

Аналогичные модели были созданы на мышах, но крысы оказались намного более резистентны, а морские свинки - квазирезистентны ко многим канцерогенным факторам, что свидетельствовало о существовании наследуемых эндогенных антибластомогенных механизмов. Принципиальным достижением данной теории стало установление того факта, что самые разные новообразования могут развиться при различных способах длительного экспериментального контакта с одним и тем же химическим канцерогеном: при кожной аппликации возникает рак кожи, при ингаляции — рак лёгких (Генкин, Доритрих), при субкутанных инъекциях — саркомы (Давыдовский), при внутрикостномозговом и внутри венном введении — лейкоз (Юдина). Это свидетельствовало об эквифинальном, монопатогенетическом характере полиэтиологического процесса канцерогенеза.

Первыми подверглись идентификации природные канцерогены каменного угля и другого промышленного сырья. Это были метилхолантрен, дибенз(а)пирен, бензантрацен. Затем оказалось, что искусственные производные природных соединений (бензидин, нафтиламин, ортоаминоазотолуол) также канцерогенны. Наконец, в век пластмасс американский автор Оппенгеймер (1920, 1948) показал, что синтетические вещества, созданные человеком (например, полистирол, дакрон и др.) тоже вызывают неоплазию при имплантации сделанных из них плёнок, сеток и пластин.

Для канцерогенного эффекта необходимо было, чтобы пластина имела сплошной характер и превышала по площади 0,25 см², порошок из того же материала опухолей не вызывал. Правда, впоследствии, под влиянием новых опытов Оппенгеймера и соавторов (1955, 1956), появились предположения о том, что во многих случаях канцерогенный эффект биологически инертных полимеров связан с физическим разобщением клеточных слоёв, наступающем при имплантации пластмассовых пластин и требует действия еще какого-то онкогенного фактора, не связанного с химическим строением пластмассы, которая играет лишь пермиссивную роль, способствуя снятию контактного ингибирования клеточного роста.

Зерно истины, внесённое теорией химического канцерогенеза в современную концепцию патофизиологии опухолевого роста, состоит в том, что многие вещества, взаимодействующие с ДНК, могут вызывать мутации, причём некоторые из этих соматических мутаций не детальны для клеток, а провоцируют экспрессию протоонкогенов или депрессию (утрату) антионкогенов. Это и обусловливает генетический мутагенный канцерогенный эффект. Хотя нельзя ставить знак равенства между мутагенностью вещества и его канцерогенностью (например, неканцерогенна уксусная кислота, служащая сильным мутагеном in vitro), но, всё же, первая способность является облигатной предпосылкой второй (Шабад, 1981).

Мощнейшими канцерогенами, модифицирующими ДНК, служат полициклические углеводороды. Некоторые вещества сами прямо не взаимодействуют с ДНК, но могут оказывать эпигенетический коканцерогенный (синканцерогенный) эффект, инактивируя белки-продукты антионкогенов или усиливая пострецепторные передатчики ростовых сигналов. Такой агент не вызывает неоплазии сам, при сколь угодно большой дозе или длительности контакта.

Но обработка коканцерогеном параллельно или после канцерогенного воздействия сокращает дозы и сроки, необходимые для проявления канцерогенного эффекта других опухолеродных агентов, причём — не только химических. Классический коканцероген — кротоновое масло, содержащее форболовые эфиры, активаторы протеинкиназы С, служащей одним из внутриклеточных звеньев передачи ростового сигнала (см. т. 1, с. 121-122). Наиболее активным форболовым эфиром считается 12-о-тетрадеканоилфорбол- 13-ацетат (Шапот, 1994).