Клинический пример 9

Больной 68 лет. Находился на санаторном лечении. Состояние после аортокоронарного шунтирования (АКШ). Принимает варфарин.

Коагулограмма для контроля антикоагулянт-ной терапии: количество тромбоцитов 330 х 10⁹/л.

В моче микрогематурия (2-3 эритроцита в поле зрения).

ПВ 80,5с (норма 15,5-21,2 с), MHO8,5.

Заключение: передозировка варфарина. Необ­ходимо уменьшить дозу. Контроль MHO проводить ежедневно до достижения рекомендуемого для про­филактики тромбоэмболии значения MHO = 2-3.

Патология гемостаза

Гепариноподобные антикоагулянты

Развитие гепариноподобного антикоагулянта было описано у пациентов, страдающих неопла-зиями или получающих терапию сурамином при адренокарциноме. Клинически это нарушение про­является выраженными геморрагическими симп­томами. Лабораторно выявляется удлинение тром-бинового времени, которое корригируется приме­нением протаминсульфата, либо толуидинового голубого, либо гепариназы. Биохимические и фи­зико-химические исследования показали сходство этого антикоагулянта с гликозаминогликанами.

Заболевания печени

Кровотечения часто сопутствуют хроническим или острым заболеваниям печени. Геморрагичес-

кий синдром при заболеваниях печени носит сме­шанный характер (по гематомному и микроцир-куляторному типу). Наиболее опасны кровотече­ния из пищеварительного тракта, которые неред­ко становятся причиной гибели этих пациентов.

В табл. 60 перечислены основные дефекты си­стемы гемостаза, связанные с поражением печени.

В табл. 61 представлены особенности резуль­татов лабораторного анализа гемостаза при раз­личных заболеваниях печени.

Системный фибринолиз

Значительная активизация системного фиб-ринолиза - довольно редкая причина геморра­гического синдрома. Однако развитие системно­го гиперфибринолиза может повлечь за собой

Дефекты системы гемостаза при поражениях печени

Таблица 60

Возможные изменения показателей гемостаза при заболеваниях печени

Таблица 61

Патология гемостаза

опасные геморрагические проявления, а при ис­тощении плазминогена - тромбозы (табл. 62). Системный фибринолиз может быть причиной массивных кровотечений из желудочно-кишеч­ного тракта у пациентов с печеночной недоста­точностью.

Таблица 62

Гиперфибринолиз и его осложнения

Большинство скрининговых тестов не выяв­ляет состояние гиперфибринолиза. Относитель­но специфичными являются тесты определения времени лизиса сгустка. Тромбоэластограмма способна наглядно продемонстрировать развитие гиперфибринолиза.

Из-за относительно невысокой специфично­сти плазмин может деградировать многие белки крови. Кроме того, плазмин может активировать металлопротеазы, которые, в свою очередь, спо­собны индуцировать деструкцию тканей и апоп-тоз. Высока вероятность развития гиперфибри­нолиза при множественных травмах, сепсисе, ДВС-синдроме, выпадении функции органов, об­ширном метастазировании с деструкцией тканей. Врожденный или приобретенный недостаток од­ного или нескольких ингибиторов фибринолиза (особенно α₂-антиплазмина или PAI-1) сопровож­дается проявлениями гиперфибринолиза.

Гиперфибринолиз клинически проявляет­ся склонностью к кровотечениям, а при исто­щении факторов - тромбозами. Состояние ги­перфибринолиза необходимо диагностировать и лечить. Для коррекции гиперфибринолиза используются апротинин, ингибиторы фибри­нолиза и ингибиторы протеолитических фер­ментов.

Геморрагические мезенхимальные лисплазии

Мезенхимальные дисплазии (МД) - группа врожденных заболеваний соединительной ткани, в основе которых лежит недостаточное или ано­мальное развитие коллагеновых структур, приво­дящее к неполноценности сосудистой стенки, свя­зочного аппарата, клапанов сердца, кожи, скеле­та и других стромальных образований, часто со­четающихся с неполноценностью иммунитета и гемостаза.

Мезенхимальные дисплазии, сочетающиеся с нарушениями в системе гемостаза и геморра­гическим синдромом, в современной литерату­ре обозначают как геморрагические мезенхи­мальные дисплазии (ГМД). Геморрагические проявления описаны при многих мезенхималь-ных дисплазиях: генерализованной фибродисп-лазии (синдром Черногубова-Элерса-Данлоса), мезодермальной аномалии Марфана, несовер­шенном остеогенезе, синдроме отсутствия луче­вой кости (ТАР-синдроме), мозжечковой атак-сии-телеангиэктазии (синдром Луи-Бар), болез­ни Рэндю-Ослера, диффузной ангиокератоме ту­ловища (болезнь Фабри), гемангиомах (синдром Казабаха-Меритта, микроангиоматозы с тром-боцитопенией) и др. В основе геморрагического синдрома при гематомезенхимальных дисплази­ях лежат несколько механизмов:

• Нарушение строения соединительной тка­
ни приводит к повышенной ранимости со­
судов.

• Сочетание генетически обусловленных ано­
малий коллагена с генетически обусловлен­
ными нарушениями компонентов системы
гемостаза (качественные и/или количествен­
ные дефекты тромбоцитов, дефицит актив­
ности факторов свертывания, качественные
и/или количественные дефекты фактора
Виллебранда, нарушения взаимодействия

Патология гемостаза

тромбоцитов с коллагеном сосудов, каче­ственные и/или количественные дефекты фибриногена, в том числе нарушение его по­лимеризации).

• Сочетание аномалии строения коллагена с приобретенными нарушениями системы ге­мостаза (секвестрация тромбоцитов и по­требление факторов свертывания в геман-гиомах, вторичные дефекты системы гемо­стаза на фоне хронических инфекций у па­циентов с иммунодефицитными состояния­ми, в частности при синдроме Луи-Бар). Несколько подробнее остановимся на двух состояниях.

Гемангиомы,особенно гигантскиекаверноз­ные гемангиомы Казабаха-Меритта, приводят к активации и секвестрации тромбоцитов, потреб­лению плазменных факторов гемостаза. Помимо кровотечений вследствие травмы патологически измененных сосудов, изменения гемостаза вносят свой вклад в развитие геморрагического синдро­ма у этих пациентов.

Одним из серьезных осложнений больших гемангиом является острый или хронический ДВС, приводящий к потреблению прокоагулян-тов и активации фибринолиза. При этих явле­ниях нарушения гемостаза характеризуются тромбоцитопенией, снижением концентрации фибриногена, повышением количества ПДФ, D-димеров. На фоне этого часто развивается анемия.

Болезнь Рэндю-Ослера-Вебера - наследствен­ное заболевание, проявляющееся множественны­ми телеангиэктазиями на коже, в желудочно-ки­шечном тракте, дыхательных путях и других орга­нах. Области телеангиэктазий легко ранимы, вследствие чего у пациентов возникают носовые и желудочно-кишечные кровотечения.

Причиной заболевания является мутация рас­положенного в 9-й хромосоме гена эндоглина -белка, участвующего в ангиогенезе и репарации тканей. Распространенность заболевания состав­ляет 1:2500-40 000 человек.

Специфических изменений при исследовании свертывающей системы крови нет, однако бо­лезнь Рэндю-Ослера-Вебера может сочетаться с болезнью Виллебранда.

Диагностика гематомезенхимальных диспла-зий основана на сочетании тщательного клини-

ческого обследования пациента и комплекса ла­бораторных методов.

Спектр лабораторных исследований, применя­емых для уточнения характера патологии гемос­таза, очень широк. Помимо обязательного прове­дения скрининговых тестов, в диагностическую палитру необходимо включить исследование фун­кции тромбоцитов (агрегация с различными ин­дукторами, исследование адгезии тромбоцитов, определение доступности фактора 3 тромбоцитов, тест ретракции кровяного сгустка), при исследо­вании плазменных белков системы свертывания крови обязательно исследование концентрации фибриногена по Клауссу, анализ процесса аутопо-лимеризации фибриновых мономеров, активнос­ти фактора Виллебранда в тестах ристоцетин-ко-факторной активности и коллаген-связывающей активности. При наличии нарушений в скринин­говых тестах необходимо проведение углубленно­го исследования соответствующего звена гемоста­за. Помимо анализа состояния системы гемоста­за, при гематомезенхимальных дисплазиях пока­зано проведение исследования структуры колла­гена и молекулярно-генетическое исследование.

Нарушения структуры коллагена

Синдром Элерса-Данлоса, синдром Марфа-на могут сопровождаться геморрагическим син­дромом различной тяжести. Лабораторные нару­шения при этой патологии могут отсутствовать. Однако может быть удлинение времени кровоте­чения, умеренное нарушение функции тромбоци­тов, признаки дисфибриногенемии.

Кровотечения, связанные с массивной кровопотерей

Быстрая массивная кровопотеря - нередкое осложнение тяжелых травм и патологических родов; она может осложнять операции трансплан­тации органов, оперативное лечение сердечно-со­судистой патологии и рака. Это состояние может требовать массивных гемотрансфузий (более чем 1 ОЦК в сутки). При кровопотере интенсивнос­тью 1 ОЦК менее чем за 2 часа могут возникать серьезные нарушения гемостаза.

Имеется несколько патогенетических факто­ров этих нарушений.

Патология гемостаза

Наиболее распространенная клиническая проблема - разведение плазменных компонентов гемостаза и тромбоцитов вводимыми плазмоза-менителями. Использование коллоидных и крис-таллоидных растворов, эритроцитарной массы, разведенной изотоническим солевым раствором В гематокрита 60%, при массивной гемотранс-фузии приводит к значительному снижению ак­тивности компонентов гемостаза.

Одним из следствий массивной кровопоте-ри и массивной заместительной терапии явля­ются тромбоцитопения и тромбоцитопатия, возникающие вследствие быстрой внутрисосу-дистой активации тромбоцитов продуктами деградации фибрина/фибриногена, разведения и секвестрации тромбоцитов в сосудистом рус­ле на фибриновых депозитах. В случаях массив­ной кровопотери при тяжелой травме, особен­но головы и мозга, гипотонии с гипоксией и ацидозом, бактериальном сепсисе, прежде­временной отслойке плаценты может развить­ся ДВС-синдром.

Рекомендуемые лабораторные тесты для кон­троля состояния гемостаза при массивной крово-потере и массивных гемотрансфузиях: ПТ, АЧТВ, фибриноген, гематокрит, количество тромбоци­тов, ПДФ, D-димеры, тест лизиса эуглобулино-вого сгустка.

Нарушения гемостаза, связанные с патологией почек

До начала использования гемодиализа крово­течения были серьезным осложнением у пациен­тов с хроническим поражением почек. Однако даже при систематическом проведении гемодиали­за примерно у половины больных с хронической почечной недостаточностью имеются такие про­явления, как пурпура, меноррагии, носовые кро­вотечения, реже кровотечения из желудочно-ки­шечного тракта. Тяжелые кровотечения у данной группы пациентов, как правило, связаны с трав­мой или оперативным лечением, тем не менее ге­моррагический синдром осложняет их ведение и в других ситуациях.

Патофизиологические механизмы, приво­дящие к геморрагиям у пациентов с хроничес­кой почечной недостаточностью, в основном связаны с явлениями уремии. У этих пациентов

выявляются значительные нарушения тромбо-цитарно-сосудистого взаимодействия. Одним из возможных механизмов является повышение синтеза и экспрессии оксида азота эндотелием. Определенный вклад вносит анемия; патогене­тические механизмы этого неясны, однако пос­ле трансфузии эритроцитарной массы уменьша­ется время кровотечения и геморрагический синдром.

Еще одним патогенетическим фактором по­вышенной кровоточивости при хронической по­чечной недостаточности является тромбоцитопе­ния, которая довольно часто бывает у таких па­циентов.

Процедура гемодиализа сопровождается применением гепарина. Остаточное его количе­ство может вносить вклад в геморрагические проявления.

Лабораторные данные

У пациентов с уремией часто удлинено время кровотечения. Степень удлинения может варьи­ровать от незначительной до очень большой. Агрегация тромбоцитов может быть снижена, однако ее снижение не коррелирует с тяжестью геморрагических проявлений. Другие скрининго-вые тесты (ПТ, АЧТВ, тромбиновое время, фиб­риноген) могут быть нормальными или немного удлинены.

У пациентов с нефротическим синдромом, особенно у детей, изменение скрининговых тес­тов возникает даже без уремии за счет потери ф.IХ и ф.ХII через почки.

Тромботические проявления у пациентов с поражением почек ассоциируются с нефротичес­ким синдромом, гипергомоцистеинемией и гепа-рин-индуцированной тромбоцитопенией.

Амилоидоз

Около 10% пациентов с системным амилои-дозом имеют выраженный геморрагический син­дром. Безусловно, кожный гемосиндром у них может быть связан с повышением хрупкости со­судов в связи с отложением амилоида в их стен­ках и в периваскулярном пространстве. Кроме того, у этих больных имеются также системные дефекты гемостаза, в первую очередь - снижение активности ф.Х. Вероятной причиной этого яв­ляется адсорбция ф.Х на амилоиде. Активность

Патология гемостаза

ф.Х в плазме пациентов с амилоидозом может со­ставлять 2-4% от нормальных значений.

При данном заболевании также отмечается усиление системного фибринолиза. Полностью механизм этого процесса не раскрыт. Происхо­дит снижение оц-антиплазмина, видимо, тоже за счет адсорбции его на амилоиде. Описано повы­шение в плазме активаторов плазминогена и сни-

жение ингибитора активатора плазминогена-1. Наконец, имеются единичные описания развития специфического ингибитора к ф.VIII.

Лабораторная диагностика включает стан­дартные тесты скрининга (ПТ, АЧТВ, ТВ, фиб­риноген, время кровотечения, количество тром­боцитов), помимо этого, рекомендуется прово­дить исследование рептилазного времени.

Тромботические заболевания

Тромбоцитоз

Увеличение содержания тромбоцитов в сыво­ротке свыше 400 х 10⁹/л определяется как тром­боцитоз. Тромбоцитоз возникает при миелопро-лиферативных заболеваниях, злокачественных со­стояниях (рак, болезнь Ходжкина, лимфомы), воспалениях (ревматоидный артрит, язвенный колит, туберкулез, остеомиелит), после удаления селезенки (2 месяца) и при другой патологии. Тромбоцитоз - компонент острофазной реакции. Эссенциальная тромбоцитемия - миелопролифе-ративное заболевание. Состояние после спленэк-томии объясняется удалением основного места разрушения тромбоцитов. Увеличенное содержа­ние тромбоцитов может привести к артериально­му или венозному тромбозу.

Тромбофилии. Общее представление

Проблема патологического тромбообразова-ния - одна из важнейших терапевтических проблем в развитых странах. Ишемическая болезнь серд­ца, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), тромбозы глубоких вен - патологические состоя­ния, приводящие к тяжелой инвалидности и гибе­ли человека. При лечении таких пациентов лабо­раторный контроль состояния гемостаза- важней­ший фактор успеха.

Артериальные и внутрисердечные тромбы, образуясь в условиях высокой скорости кровото­ка, состоят преимущественно из тромбоцитов, со­единенных фибриновыми мостиками - белые тромбы. Артериальные тромбы преимуществен­но пристеночные. Важнейшими факторами пато­генеза артериального тромба являются врожден­ная или приобретенная аномалия сосудистой

стенки и патологическая активация тромбоцитов. Наиболее частая аномалия - атеросклероз. Дру­гие состояния - это врожденные нарушения раз­вития сосудов, ангиоматозные образования, ин­фекционное поражение эндотелия, ятрогенные нарушения. Закупорка просвета артериального сосуда может наступить при увеличении тромба на фоне нарастания патологического процесса (атеросклероз) или при эмболии нижележащих более мелких сосудов оторвавшимися элемента­ми тромба.

Венозные тромбы образуются в условиях от­носительно медленного кровотока и низкого на­пряжения сдвига, включают в себя значительное количество эритроцитов и большое количество фибрина. Венозные тромбы часто полностью об-турируют просвет сосуда. Основной механизм образования венозного тромба связан с повыше­нием свертываемости крови и стазом. Если тром­боз возникает в магистральной вене, нарушение венозного оттока может привести к венозному полнокровию, повышению внутриорганного дав­ления, снижению притока крови, ишемии и дист­рофическим изменениям органа. При сохраняю­щемся кровотоке по тромбированной вене воз­можен отрыв части тромба и эмболия.

Патогенез тромбофилии

Как правило, тромбофилия - комбинирован­ное состояние, возникающее вследствие действия нескольких патогенетических факторов. Основ­ные патогенетические факторы тромбофилии: • Повреждение эндотелиальных клеток с обна­жением тромбогенных субэндотелиальных структур.

Патология гемостаза

• Активация тромбоцитов циркулирующими
агонистами либо вследствие взаимодействия
тромбоцитов с субэндотелиальными структу­
рами или фактором Виллебранда.

• Активация свертывания крови.

• Резистентность к антикоагулянтам или дефи­
цит антикоагулянтов.

• Снижение активности фибринолиза.

• Реологические нарушения и стаз.

Эти факторы возникают на фоне целого ряда патологических состояний.

Наследственные факторы риска патологичес­кого тромбообразования (генетические дефекты выявляются у 30-50% пациентов с тромботичес-ким состоянием):

• Мутация фактора V (фактор V Лейден).

• Дефицит антитромбина III.

• Дефицит протеина С.

• Дефицит протеина S.

• Мутации протромбина, в первую очередь
G20210A.

• Полиморфизм тромбоцитарного рецептора
GPIIIa.

• Дисфибриногенемии.

• Гиперлипопротеинемия (а).

• Мутация ингибитора пути тканевого факто­
ра (ИВП), 536С/Т.

• Гипергомоцистеинемия (у детей, как прави­
ло, носит наследственный характер).

• Дефекты тромбомодулина.

• Мутации гена GPIIIa тромбоцитов.

• PAI-1.

Приобретенные факторы патологического тромбообразования:

• Возраст.

• Пороки сердца и сосудов.

• Атеросклероз.

• Катетеризация вен, особенно длительное на­
хождение катетера в вене.

• Повышение вязкости крови (полицитемия,
потеря жидкости).

• Операция или травма.

• Длительная иммобилизация.

• Инфекция (ВИЧ, ветряная оспа, гнойный
тромбофлебит).

• Аутоиммунные заболевания (волчаночный
антикоагулянт, антифосфолипидный синд­
ром, сахарный диабет, болезнь Бехчета и др.).

• Нефротический синдром.

• Ингибиторы к протеинам S и С.

• Онкологические заболевания.

• Химиотерапия (L-аспарагиназа, преднизо-
лон).

• Заболевания печени.

• Талассемия (постспленэктомический тромбоз
печеночных вен).

• Серповидно-клеточная анемия.

• Прием гормональных противозачаточных
препаратов.

Факторы, роль которых в развитии тромбо­зов неясна:

• Высокий уровень активности факторов VIII,
XI, XII, Виллебранда, ингибитора активато­
ра плазминогена.

• Дефицит факторов XII, кофактора гепари­
на II, плазминогена, активаторов плазмино­
гена, тромбомодулина.