Краткий обзор канцерогенеза

Опухоли возникают в результате клонального роста клеток, приобретших мутации в четырех классах генов. К ним относят гены, регулирующие клеточный рост (протоонкогены и гены-супрессоры опухолей) и гены, регулирующие апоптоз и репарацию ДНК. Мутации нескольких генов достаточно, чтобы взывать опухоль. Обычно, фенотипические признаки, характерные для злокачественных опухолей появляются при накоплении множественных мутаций, затрагивающих множество генов. Поэтапное накопление мутаций с постепенным нарастанием злокачественности называют опухолевой прогрессией.

После краткого обзора (рис. 6-16), мы теперь рассмотрим в деталях молекулярный патогенез опухолевого роста, а также поговорим о канцерогенных агентах, вызывающих генетические повреждения. В последние 20 лет были открыты сотни опухоль-

Рисунок 6-15

Опухолевая прогрессия и появление клеточной гетерогенности. Новые субклоны возникают из потомков первоначальной трансформированной клетки вследствие множественных мутаций. В ходе прогрессии опухоль обогащается вариантами клеток, более приспособленными к выживанию в организме и являющимися более агрессивными.

ассоциированных генов. Некоторые, например p53, мутированы во многих опухолях, другие, например c-ABL, повреждены только при некоторых формах лейкемии. Каждый опухолевый ген имеет определенную функцию, нарушение которой способствует возникновению или прогрессии опухоли. Поэтому лучше всего рассматривать гены, имеющие отношение к опухолевому росту, в контексте семи фундаментальных изменений клеточной физиологии, которые вместе определяют злокачественный фенотип. Все они, за исключением мутаторного фенотипа, приведены на рисунке 6-17.

Самодостаточность в ростовых сигналах.

Невосприимчивость к ингибирующим рост сигналам.

Уклонение от апоптоза.

Неограниченный репликативный потенциал (т.е. подавление клеточного старения и уклонение от митотической катастрофы).

Непрерывный ангиогенез.

Способность к инвазивному росту и метастазированию.

Генетическая нестабильность вследствие нарушения репарации ДНК.

Мутации генов, регулирующих все, или некоторые из этих свойств, наблюдаются во всех опухолях, поэтому эти свойства будут являться основой нашей дискуссии о молекулярных основах развития опухолей. Дальше по тексту символы, обозначающие гены, будут написаны курсивом, а их белковые продукты – обычным шрифтом (например, ген RB и RB протеин).