Самодостаточность в ростовых сигналах

Гены, способствующие автономному клеточному росту в опухолях, называются онкогены. Они появляются в результате мутаций в протоонкогенах и характеризуются тем, что стимулируют клеточный рост в отсутствие нормальных стимулирующих рост сигналов. Продукты этих генов, называемые онкопротеинами, похожи на нормальные продукты протоонкогенов, за исключением того, что в них отсутствуют важные регуляторные элементы, и их продукция в трансформированных клетках не зависит от наличия ростовых факторов или других внешних сигналов. Для облегчения понимания природы и функции онкопротеинов, необходимо кратко рассмотреть последовательность событий, характеризующих нормальную клеточную пролиферацию; это было представлено в главе 3. В нормальных условиях, процесс клеточной пролиферации состоит из следующих этапов:

Связывание ростового фактора со специфическим рецептором на клеточной мембране – временная и ограниченная активация рецептора фактора роста, который, в свою очередь, активирует другие передающие сигнал белки, расположенные на внутренней поверхности клеточной мембраны – передача преобразованного сигнала через цитозоль в ядро посредством вторичных мессенджеров или каскада сигнальных передающих молекул – индукция и активация ядерных регуляторных факторов, запускающих транскрипцию ДНК – вход и продвижение клетки по клеточному циклу, завершающемуся делением клетки.

На основании сказанного выше, мы теперь можем определить стратегии, используемые опухолевыми клетками, для того, чтобы приобрести самодостаточность в ростовых сигналах. Они могут быть объединены в группы на основании их роли в передаче сигналов или регуляции клеточного цикла. В самом деле, каждый из этапов, описанных выше, может использоваться опухолевыми клетками.

Ростовые факторы

Всем нормальным клеткам для вступления в пролиферацию необходима стимуляция ростовыми факторами. Большинство растворимых ростовых факторов производится клетками одного типа и действует на соседние клетки, стимулируя их пролиферацию (паракринный механизм). Многие опухолевые клетки приобретают автономность роста в результате способности синтезировать те ростовые факторы, к которым они чувствительны. Например, многие глиобластомы секретируют тромбоцитарный фактор роста (ТРФ, platelet-derived growth factor – PDGF) и одновременно экспрессируют рецептор тромбоцитарного фактора роста; многие саркомы производят трансформирующий фактор роста α и его рецептор. Подобные аутокринные петли довольно распространены во многих типах опухолей. Гены, кодирующие гомологи факторов роста фибробластов (например, hst-1 и FGF3), были обнаружены в некоторых опухолях желудочно-кишечного тракта и молочной железы; FGF-2 экспрессируется в клетках меланомы, но не в нормальных меланоцитах. Фактор роста гепатоцитов (hepatocyte growth factor, HGF) и его рецептор c-Met, экспрессируются в фолликулярных раках щитовидной железы. В большинстве случаев, сам по себе ген фактора роста не поврежден или мутирован, но продукты других онкогенов (например, RAS) стимулируют избыточную экспрессию генов факторов роста и последующее формирование аутокринной петли.