Нечувствительность к ингибирующим рост сигналам

Еще Исаак Ньютон предсказал, что всякое действие вызывает равное ему противодействие. Хотя он и не занимался биологией опухолей, его утверждение справедливо и для клеточного роста. В то время как онкогены кодируют белки, стимулирующие рост клетки, продукты генов-супрессоров опухолей тормозят клеточную пролиферацию. Повреждение этих генов делает клетку неспособной ингибировать свой рост, это напоминает действие онкогенов, которые стимулируют клеточный рост. В этом разделе мы поговорим о генах-супрессорах опухолей, их продуктах и возможных механизмах опухолевой трансформации клеток в результате нарушения функции этих генов.

Мы начнем с рассмотрения гена ретинобластомы (RB, retinoblastoma gene). Этот типичный ген-супрессор опухолей был открыт первым. Подобно другим успешным достижениям медицины, этот ген был открыт в результате изучения редкого заболевания, в данном случае ретинобластомы, редкой детской опухоли. Приблизительно 60% ретинобластом являются спорадическими, остальные – семейными. Предрасположенность к развитию опухоли передается как аутосомно-доминантный признак. Для объяснения возникновения одной и той же опухоли, как в спорадической, так и в семейной формах, Кнудсон в 1974 году предложил свою, ныне знаменитую, гипотезу двойного удара, которая гласит:

Для развития ретинобластомы необходимо наличие двух мутаций (ударов). Они поражают RB ген, находящийся в хромосоме 13q14. Должны быть инактивированы оба аллеля RB (два удара), чтобы развилась ретинобластома (рис. 6-20). В семейных случаях, дети наследуют одну дефектную копию RB гена, вторая копия нормальна. Ретинобластома развивается при потере в ретинобластах второго, нормального RB гена в результате соматической мутации. Поскольку для проявления заболевания необходима одна соматическая мутация, заболевание в таких семьях передается по аутосомно-доминантному типу. В спорадических случаях оба нормальных аллеля RB гена должны быть инактивированы в результате соматических мутаций. В обоих случаях результат один: клетка сетчатки, потерявшая оба аллеля гена RB, становится опухолевой.

Хотя изначально потеря нормальных RB генов была открыта в ретинобластомах, теперь стало очевидно, что гомозиготная потеря этого гена является довольно распространенным явлением во многих опухолях, включая рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря. У пациентов с семейной ретинобластомой также повышен риск развития остеосарком и некоторых других мягкотканных сарком.

Теперь немножко разберемся с терминологией. Клетка, гетерозиготная по гену RB, не является опухолевой. Опухоль развивается, когда клетка становится гомозиготной по мутантному аллелю, или, другими словами, теряет гетерозиготность нормального RB гена.

Сигналы и сигнал-передающие пути, ведущие к ингибированию клеточного роста, изучены в гораздо меньшей степени, чем те, которые стимулируют клеточный рост. Тем не менее, разумно предположить, что, как и в случае с митогенными сигналами, рост-ингибирующие сигналы могут поступать извне и использовать для выполнения своего эффекта рецепторы, передатчики сигналов и ядерные регуляторы транскрипции. Гены-супрессоры опухолей кодируют различные компоненты этого ингибирующего рост пути.

В принципе, антиростовые сигналы препятствуют клеточной пролиферации двумя похожими механизмами. Сигнал может заставить делящиеся клетки вступить в фазу G₀ (фаза покоя), где они будут оставаться до тех пор, пока другие сигналы не заставят их вернуться в пул делящихся клеток. В то же время клетки могут встать на путь дифференцировки (войти в пул дифференцирующихся клеток), где они потеряют свой репликационный потенциал. Будет полезно начать нашу дискуссию о ингибирующих рост механизмах и их нарушениях с рассмотрения гена RB, типичного опухолевого супрессора.

КРАТКАЯ СВОДКА