Оральная толерантность. Иммунология печени

В то время как формирование активного иммунного ответа на патоген не представляет собой удивитель­ное явление, способность иммунной системы ЖКТ избирательно узнавать и игнорировать непатоген­ные антигены (например, бактерии, обладающие свойством симбиоза, и пищевые частицы) является более впечатляющим качеством. В основе феномена «оральной толерантности» лежит ряд механизмов (рис. 5.10).

Рис. 5.10. Механизмы оральной толерантности. Антигены из пищи или эндогенной микрофлоры по­падают в мембрану и активируют регуляторные Т-лимфоциты, которые предотвращают развитие полного иммунного ответа. Эти регуляторные клетки могут также действовать системно для предотвра­щения реакций на те же самые антигены, проникшие парентерально. ПК - плазматическая клетка; Т - ре­гуляторная Т-клетка

Впервые оральная толерантность была установлена экспериментально, когда после введения антигена перорально грызунам в лаборатории не уда­лось получить иммунного ответа на парентеральное введение того же самого антигена. В основном меха­низм оральной толерантности был описан с помощью подобных моделей у грызунов; однако, этот феномен также наблюдался у собак и кошек.

Оральная толерантность рассматривается в ка­честве активного иммунологического процесса, а не простого игнорирования этих классов антигенов и неспособности сформировать ответ на них. Предпо­лагается, что такие антигены поступают в мембра­ну собственной пластинки преимущественно через энтероциты или дендритные клетки мембраны соб­ственной пластинки, которые продолжают цитоплаз­матические процессы через плотные эпителиальные соединения (в отличие от М-клеток и пейеровых бля­шек).

Здесь они (дендритные клетки, энтероциты или и те и другие) активируют популяцию регуляторных Т-клеток, в частности Т-клеток, преимущественно продуцирующих регуляторный цитокин - интер­лейкин 10 (IL-10) или Т-хелперы 3 (Th3), которые экспрессируют трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ).

Эти регуляторные Т-клетки могут быть посредниками в реакции местной невосприимчиво­сти и, кроме того, могут мигрировать в иммунную систему всего организма для обеспечения системной невосприимчивости, характерной для эксперимен­тальной оральной толерантности.

Способность инду­цировать системную иммунную невосприимчивость при поступлении антигенов с пищей (или попада­нием антигена через слизистые оболочки другими путями) - область активных современных исследо­ваний, имеющих значение для лечения неадекватной иммунной реактивности, подобной той, что наблюда­ется при аутоиммунных или аллергических заболе­ваниях.

Непосредственное значение для домашних животных имеют воспалительные заболевания ки­шечника (ВЗБ). Предполагается, что патогенез цело­го спектра ВЗК включает нарушение нормальной толерантности к эндогенной бактериальной микро­флоре и пищевую гиперчувствительность с наруше­нием иммунологической толерантности к обычным пищевым компонентам. Новые методы лечения этих заболеваний основаны на блокировании иммунных путей, описанных выше.

Иммунология печени. У домашних животных было проведено мало иссле­дований, касающихся иммунной системы печени, по сравнению с ЖКТ, поэтому наше понимание осно­вано на экстраполяции знаний, полученных при ис­следовании других видов. В норме печень содержит большое количество подвижных синусоидальных клеток Купфера, которые обладают фагоцитарной активностью, экспрессируют ГКГ II класса, секретируют цитокины (например, IL-6 и фактор некроза опухоли α (ФНО α), стимулирующих продукцию белков острой фазы) и действу­ют как АПК.

В портальной триаде также могут быть обнаружены макрофаги и дендритные клетки. Печень содержит немигрирующую популяцию лимфоид­ных клеток, включая портальные и синусоидальные Т-клетки, и внутриэпителиальные Т-клетки эпителия желчных протоков. Популяция Т-клеток богата CD8⁺ и γδTCR⁺ клетками, также присутствуют Т-киллеры (NK). В портальной зоне обнаружено небольшое со­держание В-лимфоцитов.

Популяции мезенхимальных клеток простран­ства Диссе (клетки Ито, звездчатые клетки или ли- поциты печени) продуцируют коллаген, коллагеназу, ингибитор коллагеназы и ряд цитокинов и хемоки- нов, привлекающих и использующих моноциты и лимфоциты. Синусоиды печени выстланы уникаль­ными эндотелиальными клетками печени (ЭКП).

Эти клетки фенестрированы, расположены с раз­рывами между собой, не имеют базальной мембраны собственной пластинки и способны представлять антиген. Поэтому возможно быстрое передвижение молекул из синусоидальной крови в пространство Диссе (рис. 5.12).

Рис. 5.12. Иммунная система печени. Ряд антиген-представляющих клеток (АПК) и лимфоцитов ми­грирует из крови, омывающей синусоидальную клетку, в пространство Диссе. Оседлые иммунные клетки располагаются в портальной зоне печени

Эти клетки постоянно экспресси­руют адгезивные молекулы, которые связываются с лигандами циркулирующих лимфоцитов. Циркули­рующие лимфоциты и дендритные клетки могут пу­тем хемотаксиса направляться в пространство Диссе и оттуда перемещаться в портальные лимфатические сосуды. Эпителиальные клетки желчных протоков тоже могут проявлять иммунологическую актив­ность, как и энтероциты, путем экспрессии ГКГ II класса и действуя как АПК.

У собак и кошек желчь чрезвычайно богата имму­ноглобулином IgA; однако, не много известно о спо­собе и значении секреции билиарного IgA у этих ви­дов. У других видов животных (например, грызунов) часть билиарного IgA имеет местное происхождение, но большая часть производится слизистой оболочкой кишечника, затем абсорбируется в кровоток и с то­ком крови попадает в желчь через гепатоциты путем связывания IgA с plgR гепатоцитов. У человека этот механизм практически не представлен из-за незначи­тельной экспрессии plgR в печени.

В дополнение к способности развивать активный иммунный ответ печень является важной зоной реали­зации иммунологической толерантности к множеству антигенов, в том числе антигенов пищевых продуктов, попадающих в печень через систему воротного крово­тока.

При запуске механизма толерантности важная роль может принадлежать синусоидальным эндотели­альным клеткам печени, презентирующим антигены лимфоидным популяциям печени. Среда, формирую­щая толерантность, насыщается регуляторными цито­кинами IL-10 TGFß, которые продуцируются клетками Купфера, синусоидальными эндотелиальными клет­ками и клетками Ито. Это состояние «пассивности» или иммунологической толерантности печени может явиться причиной ряда феноменов:

- Долговременная поддержка аллотранспланта­тов печени.
- Быстрая приживаемость опухолевых метаста­зов в печени.
- Персистирование некоторых инфекций пе­чени.

Ссылки и дополнительная литература:
1.Crispe IN (2003) Hepatic Т cells and liver tolerance. Nature Reviews Immunology 3, 51-62
2. Day MJ (1998) Immunohistochemical characterization of the lesions of feline progressive lymphocytic cholangitis/ cholangiohepatitis. Journal of Comparative Pathology 119, 135-147

3. German A, Bland PW, Hall EJ and Day MJ (1998) Expression of major histocompatibility complex class II an­tigens in the canine intestine. Veterinary Immunology and Immunopathology 61,171-180
4. German AJ, Hall EJ and Day MJ (1999) Analysis of leu­cocyte subsets in the canine intestine. Journal of Comparative Pathology 120, 129-145

5. German AJ, Hall EJ and Day MJ (2000) Relative defi­ciency in IgA production by duodenal explants from German shepherd dogs with small intestinal diseases. Veterinary Immunology and Immunopathology 76, 25-43
6. German AJ, Hall EJ and Day MJ (2003) Chronic intes­tinal inflammation and intestinal disease in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 17, 8-20

7. German AJ, Hall EJ, Moore PF, Ringler DJ, Newman W and Day MJ (1999) Analysis of the distribution of lym­phocytes expressing aß and уб T cell receptors and expres­sion of mucosal addressin cell adhesion molecule-1 in the canine intestine. Journal of Comparative Pathology 121, 249-163

8. Harley R, Gruffydd-JonesTJ and Day MJ (2003) Salivary and serum immunoglobulin level in cats with chronic gingi­vostomatitis. Veterinary Record 152,125-129