БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ

Понимание многих психических процессов как в норме, так и при патологии невозможно без анализа роли основных медиаторов нервной системы. Лучше других медиаторов исследованы катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин).

Дофамин синтезируется из аминокислоты тирозина, служит предшественником норадреналина и инактивируется путем метилирования и окисления ферментом моноаминоксидазой (МАО), превращаясь в гомованилиновую кислоту. Дофаминергические нейроны расположены компактно в подкорковых ядрах среднего мозга (черной субстанции, полосатом теле) и гипоталамусе. Они направляют свои импульсы в неостриатум, лобную кору, лимбическую систему и гипофиз. Таким образом происходит регуляция мышечного тонуса, эмоционального состояния, поведения, а также подавляется синтез пролактина. Дофамин оказывает на центральную нервную систему (ЦНС) преимущественно возбуждающее действие [усиливает двигательную активность, повышает артериальное давление (АД)]. Через дофаминовую систему происходит обеспечение работы центров удовольствия и их взаимодействие с эндорфиновой системой.

Доказана роль нарушений в дофаминовой передаче при таких заболеваниях, как паркинсонизм, шизофрения, маниакально-депрессивный психоз (МДП), алкоголизм и наркомания. Проводят параллель между избыточной активностью дофаминовой системы при шизофрении и действием галлюциногенных веществ (таких как меска-лин), структурно схожих с дофамином. Следует учитывать, что с действием дофамина связывают в основном продуктивные расстройства при шизофрении (бред, галлюцинации, манию, возбуждение). Наркотики с дофамин-активирующим действием (кокаин, амфетамин*⁹, экстази) могут вызвать кратковременный психоз, сходный с шизофренией. Предполагают, что генетически обусловленная недостаточная активность дофаминовой системы становится причиной поиска рискованных источников удовольствия, таких как наркотики и алкоголь. Многократное воздействие на эту систему приводит к ее истощению и локальному недостатку дофамина, что выражается в непреодолимом влечении к наркотикам и алкоголю (синдромом отмены). Компенсаторное усиление синтеза дофамина становится причиной того, что в момент прекращения приема наркотика периферические системы подвергаются избыточному воздействию дофамина, и это может завершиться формированием психоза (делирия).

Блокадой дофаминовых рецепторов объясняют основные эффекты антипсихотических средств (нейролептиков), используемых для лечения шизофрении. В мозге страдающих шизофренией обнаружено также увеличение количества дофаминовых рецепторов. У нелеченых больных шизофренией по сравнению со здоровыми и принимавшими нейролептики повышено содержание гомованилиновой кислоты в плазме крови. Снижение ее концентрации может свидетельствовать об эффективности лечения нейролептиками. Антидофаминовое действие психотропных средств приводит к возникновению тремора, мышечной скованности и неусидчивости (лекарственный паркинсонизм), при болезни Паркинсона перечисленные симптомы возникают вследствие гибели клеток, синтезирующих дофамин.

Норадреналин синтезируется из дофамина и инактивируется МАО, а затем под влиянием катехол-О-метилтрансферазы превращается в ванилилминдальную кислоту и 4-метокси-4-гидроксифенилгликоль. Норадреналин - предшественник гормона надпочечников адреналина. На кору мозга норадреналин оказывает преимущественно тормозящее воздействие, а на гипоталамус - возбуждающее. Он служит основным медиатором симпатической нервной системы. Норадренер-гические нейроны сконцентрированы в стволе мозга (голубом пятне, ретикулярной формации), а их аксоны направляются в кору, лимби-ческую систему, таламус и гипоталамус. Ослабление норадренергиче-ской трансмиссии связывают с развитием депрессивных состояний. При шизофрении отмечают усиление и извращение норадренерги-ческой передачи. Доказано участие норадреналина в формировании

моций (таких как тревога, страх, тоска), регуляции цикла «сон-бодрствование» и возникновении ощущения боли.

Серотонин (5-гидрокситриптамин) синтезируется из аминокислоты триптофана. Разрушается серотонин МАО, трансформируясь в 5-гидроксииндолуксусную кислоту, предшественник мелатонина. Значительное количество серотонина вырабатывают хромаффинные клетки кишечника. В мозге серотонинергические нейроны расположены в верхних отделах варолиева моста (ядра шва). Свои аксоны они направляют в базальные ганглии, лимбическую систему и кору. Серо-тонин играет важную роль в формировании эмоциональных реакций, пищевого поведения, регулировании сна и восприятии боли. С дефицитом серотонина в ЦНС связывают состояния депрессии и тревоги. Низкая концентрация 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче присутствует при тяжелой депрессии с суицидальными тенденциями, а высокая - при карциноидных опухолях (опухолях хромаффинной ткани) и изредка у больных, принимавших нейролептики из группы фенотиази-нов. Предполагают, что серотонин участвует в формировании целостного восприятия образов. Возможно, этим обусловлено галлюциногенное действие веществ, структурно сходных с серотонином [псилоцибина и диэтиламида d-лизергиновой кислоты (ЛСД)].

Роль серотонина и норадреналина в возникновении депрессии подтверждается положительным эффектом препаратов, ингибирующих их обратный захват в синапсе или предотвращающих их окисление (ингибиторы МАО). Средства, блокирующие норадреналиновые и серотони-новые рецепторы (нейролептики из группы фенотиазинов и резерпин), напротив, могут спровоцировать возникновение депрессии.

Гистамин также служит возбуждающим медиатором. Хорошо исследована его роль в развитии аллергических реакций. В ЦНС гиста-миновые нейроны сконцентрированы в гипоталамусе, и их действие проецируется в кору, лимбическую систему и таламус. Блокада ги-стаминовых Н₁-рецепторов оказывает седативное действие, вызывает повышение аппетита и прибавку массы тела. Эти эффекты присущи многим нейролептическим средствам, их можно рассматривать как нежелательные побочные или использовать в лечебных целях (противо-тревожный эффект, лечение нервной анорексии).

Ацетилхолин синтезируется из холина и ацетил-коэнзима А, участвует во многих процессах в парасимпатической системе (м-рецепторы) и используется нервно-мышечными соединениями (н-рецепторы). Инактивируется ферментом ацетилхолинэстеразой. Ацетилхолиновые

нейроны, найденные в подкорковых ядрах мозга (медиальном ядре перегородки, супраоптическом и паравентрикулярном) и ретикулярной формации, соединены с корой, таламусом, гипоталамусом и лимбиче-ской системой. С ацетилхолиновой передачей связывают такие функции, как память, обучение, регуляция движений, контроль за уровнем бодрствования. Дегенерация холинергических ядер обнаружена у пациентов с болезнями Альцгеймера и Дауна. Средства с м-холиноблокирующим действием (атропин) при передозировке вызывают психоз с помрачением сознания (делирий). Длительное злоупотребление холинолитиками [например, тригексифенидилом (циклодолом*)] приводит к ухудшению памяти. Многие нейролептики и трициклические антидепрессанты (ТЦА) блокируют м-холинорецепторы, что вызывает чувство сухости во рту, тахикардию, задержку мочеиспускания, запор, мидриаз, паралич аккомодации.

Аминокислотные медиаторы начали активно изучать лишь в последнее время, хотя достоверно установлено, что они обеспечивают самое большое количество синапсов в ЦНС (в коре больших полушарий - более 80%). Чаще всего в качестве медиаторов выступают глутаминовая и у-аминомасляная (ГАМК) кислоты, значительно реже глицин, аспар-тат и гомоцистеинат.

Глутамат глутаминовая кислота) синтезируется из а-кетоглутарата путем трансаминирования. Часть глутамата затем преобразуется в глу-тамин, который обеспечивает транспорт этого медиатора в мозге (сама глутаминовая кислота не проникает через гематоэнцефалический барьер). Глутамат - возбуждающий медиатор, который обеспечивает проникновение ионов Ca²+ , Na + и K + в клетку. Присутствие ионов Mg² + может блокировать этот процесс. Эффект блокаторов кальциевого канала (нифедипин) также используют для предотвращения действия глутамата. Глицин, напротив, усиливает нейрональный ответ, при отсутствии глицина рецепторы глутамата становятся рефрактерными. Описано несколько типов данных рецепторов, особое внимание исследователей привлекают те из них, которые специфично реагируют с синтетическим аналогом глутамата N-метил-Б-аспартатом (NMDA). Тела глутаматных нейронов локализованы в коре больших полушарий, гиппокампе, полосатом теле, гипоталамусе и мозжечке. NMDA-рецепторы обеспечивают процессы нейрональной пластичности, интегративную деятельность мозга и работу памяти. Чрезмерную активность этих рецепторов рассматривают как один из механизмов развития психозов (эпилепсии, шизофрении, алкогольного делирия и др.).

Иногда процесс возбуждения приводит к катастрофическому накоплению ионов Ca²+ в нейроне, что приводит к его гибели (эксайто-токсичность), этот механизм рассматривают как один из важнейших в развитии дегенеративных процессов (болезнь Альцгеймера) и гибели нейронов при ишемии. В последнее время для предотвращения гибели нейронов пытаются использовать неконкурентные блокаторы NMDA-рецепторов (мемантин). Действие некоторых психотомиметиков (таких как фенциклидин*⁹, кетамин, ибогаин*⁹) связывают с их способностью блокировать ионные каналы NMDA-рецепторов.

ГАМК образуется из глутамата путем декарбоксилирования. Она служит основным тормозным медиатором ЦНС. ГАМК широко представлена в различных отделах ЦНС, в частности, в коре, мозжечке и стриатуме. ГАМК-рецепторы расположены в пресинаптической мембране и представляют собой сложный комплекс, регулирующий поступление ионов Cl^- внутрь нейрона. Помимо самой ГАМК, этот рецепторный комплекс взаимодействует с транквилизаторами из группы бензодиазепинов, барбитуратами, этанолом, летучими средствами для наркоза, эндогенными и синтетическими стероидами (аллопрегна-талоном*⁹, прегненолоном*⁹). В настоящее время установлено, что бен-зодиазепины блокируют действие эндогенных пептидов эндозепинов, которые вызывают закрытие хлорного канала. Дисбаланс ГАМК и глу-таминовой кислоты наблюдают при эпилепсии. Противосудорожные средства предотвращают этот дисбаланс.

Торможение ЦНС в результате действия ГАМК приводит к снижению работоспособности, ухудшению запоминания. При этом происходит накопление питательных веществ, повышение устойчивости к гипоксии и стрессу (охранительное торможение). Это позволяет использовать производные ГАМК [пирацетам, аминофенилмасляную кислоту (фенибут*), натрия оксибутират] в качестве средств, препятствующих повреждению ЦНС, - ноотропов.

Глицин, помимо модулирующего воздействия на глутаматные рецепторы, играет роль медиатора, связываясь с собственными рецепторами, функции которых сходны с ГАМК-рецепторами.

Нейропептиды составляют обширную группу веществ, действие которых остается во многом неизученным. Помимо собственно транс-миттерных функций, они играют роль нейрогормонов и нейромодуля-торов. Есть данные о том, что такие нейропептиды, как вазопрессин, окситоцин, нейротензин, являясь нейрогормонами, помимо разнообразных соматических эффектов, оказывают влияние на процессы за-

поминания и консолидации памяти. Важным промежуточным звеном в реакции мозга на стресс и боль служат эндогенные опиоиды - эндор-фины и энкефалины. Обезболивающий и эйфоризирующий эффекты морфина связывают с его воздействием на ц-рецепторы эндорфинов (опиатные ц-рецепторы), а при воздействии на к-рецепторы развиваются галлюцинации и агрессивное поведение. Предполагают, что действие самых различных эйфоризирующих веществ (наркотиков, табака, алкоголя) в конечном итоге реализуется через активизацию опиоидной системы. Клиническое применение блокаторов опиатных рецепторов (налтрексона) оказалось эффективным при лечении не только опиоид-ной зависимости, но и алкоголизма.

Другая группа нейропептидов - нейрокинины, главным из которых является субстанция P¹. Считают, что субстанция P играет важную роль в развитии депрессии и многих психосоматических расстройств (таких как астма, неспецифический язвенный колит, псориаз, мигрень и др.). Внутривенное введение субстанции P вызывает повышение чувствительности к боли и заметное снижение настроения, возможно, это связано с подавлением высвобождения серотонина. В настоящее время изучают антагонисты субстанции P для их использования в качестве антидепрессантов. Известно, что субстанция P стимулирует синтез адре-нокортикотропного гормона (АКТГ). У здоровых людей выброс АКТГ подавляется при избытке кортизола (гидрокортизона) в крови или при введении его искусственных заменителей (дексаметазона). Однако при тяжелых депрессиях этого подавления не происходит (то же наблюдают при синдроме Кушинга). На этом основано применение при депрессии дексаметазонового теста (см. раздел 6.2). АКТГ обладает также ноо-тропной активностью. Эти свойства АКТГ были использованы недавно в нашей стране при создании препарата «Семакс*», который представляет собой модифицированный участок молекулы АКТГ. Семакс* улучшает процессы запоминания и обучения. К группе нейропептидов принадлежит также и пролактин. Содержание пролактина у больных шизофренией исследовали в связи с применением антипсихотических средств. Показано, что блокада дофаминовых рецепторов нейролептиками способствует росту концентрации пролактина, что может приводить к нарушению менструального цикла у женщин и к гинекомастии и расстройствам потенции у мужчин, а также, возможно, и к повышению аппетита.

Читается «субстанция пэ».

Стероиды рассматривают как класс гормонов, однако в последнее время доказано их действие в качестве нейромодуляторов, усиливающих и ослабляющих передачу в классических синапсах. Так, женские половые гормоны (эстрогены и прогестерон) усиливают нейро-нальный ответ в дофаминовых рецепторах, это может быть одним из механизмов развития послеродовых психозов, предменструального и климактерического синдромов. Другой эндогенный стероид - де-гидроэпиандростерон (ДГА) обладает выраженным антидепрессивным действием, показана корреляция концентрации этого гормона с уровнем физического и психического здоровья. О действии стероидов на ГАМК-рецепторы уже было упомянуто выше, это позволяет предполагать их участие в преодолении страха и патогенезе хронической тревоги. Новый транквилизатор этифоксин (стрезам^*), возможно, реализует свое действие на ГАМК-рецепторы через стимуляцию синтеза эндогенных стероидов. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) (например, индометацин) подавляют образование стероидов и снижают противотревожный эффект некоторых транквилизаторов.

Пуринергическая система использует в качестве медиаторов производные аденозина: аденозинтрифосфорную, аденозиндифосфорную и аденозинмонофосфорную кислоты. Основная ее роль - накопление энергетических веществ в мозге и экономное их расходование. Производные метилксантина (кофеин и теофиллин) блокируют пуриновые рецепторы и вызывают возбуждение за счет неконтролируемого расхода энергетических ресурсов и накопления цАМФ. Другой механизм действия кофеина - ингибирование фосфодиэстеразы, фермента, разрушающего цАМФ. Сообщают также о модулирующем действии пуринов на норадреналиновые, ацетилхолиновые и ГАМК-рецепторы.

В этом разделе кратко освещены основные сведения о нейрохимических механизмах психических заболеваний. Дальнейшее развитие ней-рохимии представляет большой интерес в связи с разработкой новых, высокоэффективных и безопасных лекарственных средств для лечения самых различных нарушений психики.