Роль экологических факторов в развитии врожденных аномалий в Центрально-Черноземном регионе (ЦЧР)

В основе механизма влияния неблагоприятных факторов внешней среды на развивающийся организм лежит повреждение генетического материала, т.е. образо­вание генных, хромосомных и геномных мутаций. В случае их возникновения и закрепления в соматических клетках они могут при­вести к опухолевому росту, преждевременному старению. Измене­ние наследственной информации, заключенной в геноме половых клеток, может передаваться по наследству и проявляться у последу­ющих поколений в виде наследственных болезней или болезней с наследственной предрасположенностью. Мутации, совершающиеся при внутриутробном развитии организма, могут стать причиной различных врожденных уродств, аномалий обмена веществ. Спонтанные (самопроизвольные) мутации всегда совершаются в живых организмах под воздействием естественного радиационного фона, ошибок в репликации и репарации ДНК. Частота спонтанного му­тирования различна для разных генов, но у каждого вида живых су­ществ она генетически обусловлена. У человека в среднем на одну половую клетку приходится одна спонтанная генная мутация. Мутации, частота которых превышает частоту спонтанного мутирования, называются индуцированными, а факторы, их вызывающие, мутагенами.

Физическими мутагенамиявляются ионизирующие излучения (источники их – медицинские приборы, атомная энергетика, изо­топы радиоактивных элементов, применяемых в промышленности), ультрафиолетовое излучение. С каждым годом возрастает актуальность изучения воздейс­твия на организм человека электромагнитного излу­чения, особенно его тератогенного действия.

Химические мутагены, число которых на Земле очень велико, представлены в окружающей среде тремя основными группами (Ш.П. Дубинин, 1978):

ü естественные неорганические вещества (нитраты, нитриты, тяжелые металлы) и естественные органические вещества (алкало­иды, гормоны и другие);

ü переработанные природные соединения (продукты переработ­ки нефти, сжигания угля и древесины, компоненты выхлопных га­зов, пищевые отходы и др.);

ü химические продукты, не встречающиеся в природе, синтезированные человеком (пестициды, синтетические полимеры и другие, а также многие лекарственные и косметические средства).

Активными биологическими мутагенамиявляются вирусы, ток­сические продукты гельминтов.

Степень на­носимого мутациями вреда в значительной мере определяется ви­дом мутации: генная, хромосомная (из­менение структуры генов и хромосом) или геномная (изменение числа хромосом). Большинство мутаций вредны. Реализация в фенотипе таких часто встречающихся генных мутаций, как сдвиг рамок считывания, возникающих в результате вставки или выпадения одного нуклеотида (или нескольких в количестве, не кратном трем), может вызвать значительные изменения в структуре кодируемого белка, особенно в том случае, если это явление происходит в начале или середине гена. Достаточно часто встречается также и такая мутация, как делеция, т.е. утрата части гена. Даже если по­добные изменения и не приведут к канцерогенному или тератоген­ному эффекту, то вполне вероятны нарушения, затрагивающие об­мен веществ. Это происходит в случае миссенс-мутаций (мутации, изменяющие смысл кодона, приводящие к фенотипическому изме­нению признака). Особенно опасны нонсенс-мутации (мутации, превращающие кодон в один из терминальных, – УАА, УАГ или УГА, из-за чего преждевременно прекращается синтез полипептидной цепи). Если такие мутации происходят в начале или середине гена, то, как и при сдвиге рамки считывания, полноценный белок не может быть синтезирован (Л. Зенгбуш, 1982).

Хромосомные мутации (аберрации) иногда могут не изменять наследственной информации, если структура гена окажется нена­рушенной. Но при этом могут измениться локализация гена, его «соседство» с другими генами, их взаимоотношения и отсюда – фенотипические проявления.

Геномные мутации приводят к изменению количества генетиче­ской информации. Нерасхождение хромосом при мейозе, как одна из главных причин их возникновения, в значительной мере обус­ловлено состоянием эндокринной системы родителей (отца – во взрослом состоянии, а матери – не только во взрослом, но и в пери­оде ее собственного внутриутробного развития – на первой стадии овогенеза).

На течение беременности, на синтез и соотношение гор­монов в организме человека огромное влияние оказывают повреж­дающие факторы среды. Так, заболевания щитовидной железы, ко­торая является чувствительным индикатором наличия загрязнений в средах жизни, повышают вероятность таких мутаций. Установле­но также опосредованное влияние гормональных (оральных) конт­рацептивов на частоту появления геномных мутаций (Ф. Фогель, А. Мотульский, 1990).

Тератогенез (от греч. teras – чудовище, урод; genesis – происхождение) – возникновение аномалий развития как в результате влияния тератогена, так и в силу нарушений генетического характера (мутаций) в период внутриутробного развития.

Действие тератогенных факторов (тератогенов) особенно опасно в критические периоды индивиду­ального развития (периоды включения и переключения генов и из­менения обмена веществ): оплодотворение, имплантация, плацентация, органогенез, отдельные временные отрезки плодного периода.

Тератогенные факторы могут быть эндогенными и экзогенными. Эндогенные тератогенысвязаны с изменениями обмена веществ уматери, «перезреванием» половых клеток, возрастом родителей, т.е. с неполноценным гормональным статусом, различными заболева­ниями матери (инфекции, травмы – психические и физические, болезни сердца, легких, эндокринных желез, органов половой сфе­ры, токсикозы беременности). Так у женщин, больных диабетом в активной или скрытой форме, число выкидышей, преждевременных родов и врожденных дефектов у их детей в 2 – 3 раза выше, чем у женщин без диа­бета (таблица 10).

Таблица10.

Частота фенотипических признаков диабетическойфетопатии (И.С. Сидорова, В.И. Кулаков, И.О. Макаров, 2006).

Экзогенные тератогены(как и все мутагены) могут иметь физическую, химическую и биологическую природу. Из физических факторов особенно опасно облучение в первые 6 недель внутриутробного развития. Существенное значе­ние может иметь механическое давление на плод. Тератогенное действие доказано для ряда лекарственных препаратов (талидомид, антибиотики ряда тетрациклина), алкоголя, веществ табачного ды­ма, наркотиков, химических веществ – бензола, фенола, формалина, бензина, солей тяжелых металлов (свинец, ртуть, мышьяк, хром, кадмий).

Из биологических мутагенов тератогенным дейст­вием обладают вирусы (оспы, гриппа, краснухи, ветрянки, кори, паротита и др.), токсические продукты простейших (например, ма­лярийного плазмодия, токсоплазмы), бледной спирохеты – возбу­дителя сифилиса, туберкулезной палочки, некоторых гельминтов.

В зависимости от того, на каком этапе внутриутробного развития зародыша действует тот или иной средовой фактор, определяется, вызовет ли он мутагенный или тератогенный эффект. Это объясняется тем, что мутагенез не зависит от дозы вредного соединения, тогда как тератогенез не развивается, если доза тератогена ниже пороговой. Последствия воздействия тератогенных факторов не столько за­висят от природы фактора, сколько от периода беременности, на ко­торый пришлось их действие (сходные нарушения могут быть вы­званы разными факторами). Так, первые 10-12 дней после оплодотворения соответствуют периоду устойчивости зародыша, поскольку бластомеры еще не требуют большого количества питательных веществ, поэтому он относительно мало чувствителен к средовым повреждениям. Если они происходят, то обычно ранний зародыш либо погибает, либо далее развивается нормально. Период максимальной чувствительности приходится на 15-е сутки, соответствующие эмбриогенезу. Воздействие тератогенных факторов в этот период способно вызвать формиро­вание больших пороков развития, приводящих к нарушению процессов закладки органов и дифференцировки. Начиная с 9-й недели, отмечается заметное снижение чувствительности к тератогенам, действие которых в дальнейшем развитии плода в основном проявляется нарушением темпов роста плода и процессов дифференцировки тканей. При действии тератогенов в период закладки органов в начале плодного периода возникают малые пороки развития.

На этом основании Stockard (1921), а затем П. Г. Светлов (1937-1960) обосновали и развили теорию о критических периодах развития в онтогенезе животных и человека, позволившую обосновать возможность пренатальной профилактики врожденных пороков (ВП), в том числе и наследственно обусловленных (таблица 11).

Таблица 11.