ДРУГИЕ КАНАЛЬЦЕВЫЕ НАРУШЕНИЯ

Ренальная глюкозурия.

1.Тип А–аутосомно – доминантное наследование. Характерно снижение почечного порога для реабсорбции глюкозы. Отмечается потеря глюкозы с мочой до 2-30 г/сут. В крови сахар в нормальных пределах.

2.Тип В – аутосомно – рециссивное наследование. Глюкозурия умеренная. В крови сахар в норме. Наблюдается при синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Клиника – слабость, может быть некоторое увеличение диуреза. Жажда наблюдается редко. Чаще глюкозурию выявляют случайно.

Диагноз основан на выявлении глюкозы в моче при нормальном ее уровне в крови. Необходимы повторные исследования, необходимо исключение влияния лекарств и некоторых состояний (беременность). Есть наблюдения, когда в части случаев у больных в последующем диагностируют сахарный диабет, поэтому важно проведение повторных исследований в моче и крови.

Лечение не требуется. Необходимо потреблять достаточное количество жидкости, глюкозы для восполнения их потерь.

Аминоацидурии.

Различают три формы наследственных аминоацидурий (табл. 16.2).

Таблица 16.2 . Классификация наследственных аминоацидурий

Практическое значение имеют первичные тубулопатии с основной аминоацидурией и ведущим синдромом нефролитиаза. Среди них наиболее частым по встречаемости является цистинурия.

Цистинурия.Заболевание генетически детерминировано, передается по аутосомно-рецессивному типу. Частота 1:7000 новорожденных. Цистиновые камни в почках обнаруживаются примерно у 2% взрослых и у 10% детей, больных мочекаменной болезнью. Чаще страдают лица мужского пола.

Патогенез.При цистинурии имеет место дефект апикального транспорта как основных аминокислот (лизина, аргинина, орнитина), так и цистина, не только в почках, но и в кишечнике.

Клиника. Клиническая симптоматика у гомозигот и гетерозигот различна. У гомозигот заболевание может проявляться уже на первом году жизни в виде отставания в физическом развитии, связанного с постоянной потерей таких незаменимых аминокислот, как аргинин и лизин, и признаками инфекции мочевой системы. У детей наблюдаются нарушение мочеиспускания, интоксикация, повышение температуры. В моче часто определяются гематурия, лейкоцитурия и протеинурия. Уролитиаз, нередко с характерными приступами почечной колики, обычно формируется к 3-5 годам, но может выявляться и раньше. У гетерозигот, особенно у девочек, заболевание в начале протекает бессимптомно. Его можно заподозрить при обнаружении кристаллов цистина в моче, нередко выявляется микрогематурия.

При всех формах цистинурии наблюдается повышенное выделение цистина с мочой. Выведение цистина с мочой у больных цистинурией в 2-4 раза больше, чем в норме, и составляет 250 мг на 1 г креатинина. Цистин является малорастворимой аминокислотой и поэтому при высокой концентрации цистина в моче, особенно в условиях кислой реакции мочи, легко образуются кристаллы, формирующие в последующем цистиновые камни. Для цистинурии характерно наличие повторных, множественных камней, с формированием «коралловидных» камней, иногда выделение камней и его фрагментов с мочой.

Диагноз основывается на исследовании состава камней, выявлении цистиновых кристаллов в моче и клинике уролитиаза.

Лечение должно быть направлено на снижение количества нерастворимого цистина в организме.

Важным является ощелачивание мочи и увеличение приема жидкости с целью предупреждения кристаллизации цистина, для чего используются щелочные минеральные воды (до pH>7,5), натрия гидрокарбонат, блемарен, уралит, цитратные смеси. Необходимо учесть, что очень трудно достичь рН >7,5. В последние годы у детей все чаще стали применять локальную литотрипсию. Необходимо отметить, что при всех видах терапии, у больных с цистинурией возможно рецидивирование цистиновых камней. При выявлении у детей признаков инфекции мочевой системы назначается соответствующая терапия.

Прогноз. У детей с цистинурией, особенно осложненной уролитиазом, может развиваться ХБП.

Синдром Фанкони

Синдром Фанкони – тяжелая генерализованная тубулопатия проксимального типа, проявляющаяся картиной почечного канальцевого ацидоза (проксимального типа), остеодистрофией, почечной глюкозурией, гиперфосфатурией и гипофосфатемией, полиурией, аминоацидурией, протеинурией тубулярного типа, повышением клиренса мочевой кислоты с уменьшением ее содержания в крови: отмечают также снижение в крови содержания натрия, калия, кальция.

Различают первичный синдром, или болезнь Фанкони (болезнь де Тони – Дебре - Фанкони), - наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, что встречается крайне редко, и вторичный синдром Фанкони, к развитию которого могут привести цистиноз, галактоземия, гепатоцеребральная дистрофия, отравление солями тяжелых металлов, тетрациклинами с истекшим сроком реализации, а также миелома, лимфогранулематоз, злокачественные новообразования яичников, печени, легких.

Патогенез первичного синдрома Фанкони: Основное звено патогенеза: митохондриальный ферментативный дефект в цикле Кребса, ферментная тубулопатия, характеризующаяся нарушением реабсорбции глюкозы, аминокислот, фосфатов и бикарбонатов в канальцах почек. Потеря фосфора ведет к развитию рахита, а у детей старшего возраста и взрослых к остеомаляции.

Клинические проявления обусловлены сочетанным нарушением функций проксимальных канальцев (РТА, гипофосматемический рахит, глюкозурия, аминоацидурия) и их последствий.

Вследствие снижения тубулярных функций почек развиваются полиурия, полидипсия, нарастающая дегидратация, склонность к гипертермии, признаки гипокалиемии (мышечная гипотония, адинамия, артериальная гипотензия, изменения на ЭКГ), деформация костей, переломы.

Синдром рахитоподобных костных изменений развивается у детей старше 1 года – искривление длинных трубчатых костей, спонтанные переломы, кифоз, кифосколиоз, остеопороз различной степени выраженности.

Лабораторные изменения:

· анализ мочи – глюкозурия, генерализованная аминоацидурия, фосфатурия, повышенная экскреция бикарбонатов;

· биохимическое исследование крови – гипофосфатемия, гипокалиемия, гипонатриемия, нормальный уровень кальция, либо умеренная гипокальциемия, повышенный уровень щелочной фосфатазы, гипогликемия, гиперхлоремический ацидоз, повышение ПТГ;

Диагноз основан на выявлении клинических и лабораторных признаков тубулопатии. Необходимо исключить причины вторичных форм синдрома Фанкони, что встречается значительно чаще.

Цистиноз

Цистиноз– редкое аутосомно-рецессивное заболевание, причиной которого является мутация в гене CTNS(17р13), кодирующем лизосомальный переносчик цистина – цистинозин. В результате имеет место дефект лизосомального транспорта цистина. При этом заболевании в различных органах и тканях происходит внутрилизосомальное накопление цистина и отложение его кристаллов, но цистинурия нехарактерна. При цистинозе гистопатологически выявляется атрофия клеток проксимальных канальцев с их деформацией по типу «лебединой» шеи. Весьма характерно повреждение подоцитов, приобретающих вид многоядерных гигантских клеток. В подоцитах и интерстициальных клетках отмечается отложение кристаллов цистина [6].

Клинические проявления.Симптомы цистиноза развиваются постепенно. Как правило, в первые 3-6 месяцев жизни клинические проявления болезни отсутствуют. К 6-12 месяцам появляются такие неспецифические симптомы, как анорексия, рвота, полиурия и запоры. Возможно развитие эпизодов лихорадки с признаками дегидратации. Существенно уменьшается прибавка в весе и росте, прогрессирующая в дальнейшем. Поражение почек обычно манифестирует клиникой синдрома Фанкони (Де Тони-Дебре-Фанкони) к 1-му году жизни. У пациентов отмечается потеря жидкости и электролитов, аминоацидурия, низкомолекулярная протеинурия, нормогликемическая глюкозурия, фосфатурия, гиперкальциурия и гиперхлоремический ацидоз. В дальнейшем в отсутствие специфической терапии отмечается прогрессирующая потеря гломерулярной функции и развитие ХПН в 7-12 лет.

Диурез может быть столь значительным, что у некоторых больных на начальном этапе предполагается наличие несахарного диабета. У некоторых детей значительная экскреция кальция и фосфатов приводит к медуллярному нефрокальцинозу. У многих, хотя и не у всех, пациентов развивается гипофосфатемический рахит с высокой экскрецией фосфатов. При развитии гиперкальциурической гипокальциемии возможно возникновение тетании. Гипокалиемия (в ряде случаев ниже 2,0 ммоль/л) может приводить к нарушениям сердечной проводимости. Карнитин также теряется при синдроме Фанкони, что может быть причиной мышечной слабости.

Характерно развитие полиэндокринопатии с нарушением функции щитовидной, поджелудочной, половых желез. Цистиноз поражает многие железы, в связи, с чем у пациентов нарушаются потоотделение, продукция слезной жидкости, саливации, что делает их склонными к развитию гипертермии, сухости глаз, рвоте. У больных при развитии почечной недостаточности может отмечаться анемия.

Ранними и патогномоничными проявлениями болезни являются отложения кристаллов в роговице и конъюнктиве. Корнеальные кристаллы почти всегда имеются к возрасту 16 месяцев и выявляются при осмотре с помощью щелевой лампы в виде игольчатых, опалесцирующих помутнений.

Диагноз цистиноза подтверждается определением высокого уровня цистина в гранулоцитах – отношение концентрации цистина к концентрации белка более 0,5 нмоль/мг белка. Для верификации цистиноза считается достаточным выявление кристаллов в роговице у пациента с синдромом Фанкони. С другой стороны, отсутствие кристаллической кератопатии не позволяет исключать цистиноз, особенно у младенцев. Ранний диагноз может быть установлен и с помощью молекулярно-генетического исследования [13].

Лечение цистиноза состоит из симптоматической и специфической терапии. Симптоматическая терапия направлена на коррекцию тубулярных потерь бикарбоната, воды, калия, натрия, фосфата под контролем их уровней в плазме. Назначаются препараты витамина D для лечения рахита, L-тироксин для коррекции гипотиреоза, L-карнитин до 50 мг/кг. При задержке роста – препараты рекомбинантного гормона роста.

Цистеамин(HS-CH2-NH2) – единственное вещество, доказавшее in vitro и in vivo свою эффективность в качестве супрессора отложения цистина внутри лизосом. Цистеамин проникает в лизосому, где расщепляет цистин на две молекулы цистеина и затем соединяется с одной из них с помощью дисульфидной связи. Образующиеся при этом цистеин-цистеаминовый комплекс и цистеин не нуждаются в цистинозине для выхода из лизосомы. Цистеамин производится в виде битартрата (коммерческое название препарата Цистагон). Лечение должно начинаться сразу после подтверждения диагноза (А.Н. Цыгин, 2010). Своевременная терапия цистеамином доказала свою эффективность в плане замедления снижения почечных функций и улучшения роста у детей с цистинозом в додиализную стадию. Оральная терапия цистеамином не приводит к растворению кристаллов в роговице. Этого эффекта можно достичь применением содержащих цистеамин глазных капель.

Цистиноз в стадии терминальной уремии не представляет какой-либо специальной проблемы в плане выбора способа замещения функции почек. В этих обстоятельствах применяются и гемодиализ, и перитонеальный диализ, но методом выбора, как и при других вариантах конечной стадии болезни почек в детском возрасте, является трансплантация почки. В трансплантате никогда не рецидивирует синдром Фанкони. Родственники пациента, являющиеся гетерозиготными носителями цистиноза, могут быть донорами почки, т. к. это заболевание у них никогда не развивается. Лечение цистеамином после трансплантации почки продолжается для воздействия на экстраренальные проявления цистиноза.

Ниже приведены другие генетические заболевания, сопровождающиеся синдромом Фанкони

Болезнь Дента(врожденный синдром Фанкони с нефрокальцинозом и уролитиазом). Мутация гена почечного вольтаж-зависимого хлоридного канала CLCN5 на хромосоме Xp11.22. Экспрессия гена - проксимальные канальцы, толстая восходящая часть петли, клетки собирательных канальцев.

Клинические проявления разнообразные: гиперкальциурия, медуллярный нефрокальциноз/нефролитиаз, низкомолекулярная протеинурия, рахит и прогрессирующее снижение почечных функций

Лечение: Цитрат калия, гипотиазид.