ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ

Сахарный диабет (СД) - это группа метаболических заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая развивается вследствие нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов (ВОЗ,1999). Во всем мире отмечается неуклонный рост частоты СД.

21 декабря 2006г Генеральная Ассамблея ООН приняла резолюцию, объявляющую сахарный диабет международной проблемой здравоохранения и рассматривающую Всемирный День Диабета, как День ООН, такой статус ранее имело только одно заболевание – ВИЧ/СПИД. В настоящее время диабет является основной причиной развития тХПН как в развитых, так и в развивающихся странах.

Различают основные 2 типа СД:

• СД 1- типа, аутоиммунное заболевание с деструкцией островковых клеток поджелудочной железы. Начало острое, чаще в детском возрасте (в среднем 12 лет);

• СД 2-типа, характеризуется развитием инсулинорезистентности, островковой недостаточности. Начало болезни после 40 лет, пик заболеваемости – 60-65 лет.

При длительном воздействии хронической гипергликемии развиваются повреждения тканей и нарушение функций различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца, сосудов.

Эпидемиология. Специфическое поражение почек – диабетическая нефропатия (ДН), сопровождается повреждением клубочков с формированием узелкового гломерулосклероза Kimmelstiel-Wilson. При СД возможно поражение почек, в том числе клубочков, и другого генеза.

Клинические и морфологические исследования последних лет свидетельствуют о возможности развития следующих заболеваний почек у больных СД: диабетическая гломерулопатия, ишемическая нефропатия вследствие развития нефросклероза и стеноза почечной артерии, инфекция мочевой системы, нефропатия беременных у женщин с диабетом, холестериновая эмболическая болезнь. По некоторым данным причиной развития терминальной ХБП среди больных СД является в 1/3 случаев собственно диабетический гломерулосклероз, в 2/3случаев - ишемическая сосудистая болезнь почек.

В западных странах СД 2 типа рассматривают как основную причину ХБП. Установлено что, 30-50% пациентов с терминальной ХБП вне зависимости от ее причины страдают диабетом и АГ. В США и Европе среди пациентов с терминальной стадией почечных заболеваний частота ДН составляет 140 на млн населения, а недиабетические причины тХПН – 15-42 на млн населения (S.Steddon e.а. 2014) [14].

Развитие ДН зависит от некоторых этнических особенностей, например, в США среди индейцев-пима с СД 1 типа через 10 лет от начала болезни у 40 % развивается тХПН.

В России смертность от тХПН среди больных СД 1 и СД 2 типа 2-3 раза ниже мировой (М.Шестакова, 2010). В Казахстане также число больных ДН в диализных отделениях немногочисленно. Низкие показатели развития тХПН у больных СД в странах СНГ не отражает истинную эпидемиологическую обстановку, а скорее связаны с низким выявлением ДН, отсутствием поэтапного наблюдения и лечения.

Патогенез. Развитие ДН связано с двумя почти одновременно воздействующими факторами:

• Метаболический - гипергликемия и гиперлипидемия;

• Гемодинамический - внутриклубочковая и системная гипертензия.

Гипергликемия – основной инициирующий метаболический фактор. Ключевую роль играет воздействие конечных продуктов усиленного гликолизирования- AGEs, с активацией их рецепторов RAGE, которые индуцируют так называемое «карамельное» покрытие эндотелия и развитие воспаления. В результате воздействия AGEs, прямого токсического действия глюкозы, окислительного стресса и действия ангиотензина ІІ в тканях увеличивается TGF. Обнаруживается повышение фибронектина, коллагена, повышенный синтез экстрацеллюлярного матрикса, в конечном итоге приводящие к развитию гломерулосклероза. В настоящее время изучение молекулярных механизмов поражения почек при СД продолжается. Проводятся разработки, экспериментальные испытания препаратов, воздействующих на различные механизмы поражения.

Гемодинамический механизм связан с развитием гломерулярной гиперфильтрации. Вследствие гипергликемии и гиперволемии происходит активация РААС с повышением внутриклубочкового давления. Обоснование ведущей роли внутрипочечных гемодинамических нарушений, отчасти опосредованных образованием АІІ, позволило разработать пока основной из существующих методов - лечение ингибиторами АПФ. ИАПФ могут быть заменены блокаторами рецепторов АІІ, новыми антирениновыми препаратами.

Новым перспективным направлением в изучении патогенеза ДН является роль дисфункции рецепторов минералокортикоидов помимо их влияния на регуляцию экскреции натрия почками. Появляются доказательства влияния антагонистов альдостерона на замедление прогрессирования ДН даже у пациентов без артериальной гипертензии.

Все таки патогенез ДН остается весьма сложным и не до конца известным. Немаловажную роль играют генетические механизмы, изучение которых пока не дало возможности предложить простую модель прогнозирования.

Морфология. Приисследовании биоптата почки в клубочках выявляются изменения базальной мембраны и мезангия. Характерным для ДН изменением является повреждение мезангия – мезангиолиз вследствие действия медиаторов воспаления (А.Коэн, 2014). Еще одним характерным изменением считают выявление капиллярных микроаневризмов вследствие разрыва базальных мембран в местах соединения нескольких капилляров. Процессы мезангиолиза и аневризмы капилляров клубочка ведут к формированию характерных для ДН узелков (А.Коэн, 2014). Иммуногистохимические исследования могут обнаружить в области ГБМ, мезангия, канальцах и в самих узелках отложения Ig G, легких цепей Ig, иногда IgА и альбумина. Биопсия почки, рекомендуемая у пациентов с необычной клиникой – с тяжелым НС, АГ и т.д., позволяет дифференцировать ДН от недиабетических болезней почек. В далеко зашедшей стадии диабетического гломерулосклероза обнаруживаются интерстициальный фиброз, атрофия канальцев и сосудистые изменения (нефроангиосклероз).

Существует морфологическая классификация ДН, предложенная обществом почечных патологов, по которой выделяют 4 класса.

1. Класс І- изолированное утолщение ГБМ.

2. Класс ІІ- диагностируется при выявлении расширения мезангия.

3. Класс ІІІ- характерно обнаружение как минимум одного узла Киммельстиля - Вильсона.

4. Класс IV- характеризуется выраженным диабетическим склерозом.

Клиника и диагностика ДН. В настоящее время ранним проявлением ДН считается альбуминурия (АУ), превышающая 30мг/сут [15].

Альбуминурия классифицируется:

Нормальная <30мг/сут. в т.ч.

<15мг-норма, 15мг-30мг – высоко нормальная

Патологическая >30-299мг/сут. и

>300 мг/сут.

Согласно новой номенклатуре с новой градацией АУ (2014г) термин «микроальбуминурия» не используется [15].

ДН определяется как клинический синдром, характеризующийся персистирующей альбуминурией (АУ) более 30мг/сут, обнаруженной как минимум 2 раза в течение 3-6месяцев с прогрессивным снижением СКФ и повышением АД.

Классификация ДН по Мogensen (1983) больше отражает естественное течение СД 1- типа и поражение почек при нем, после внедрения концепции ХБП в клинике не используется.

Естественное течение СД 2-го типа менее известно. Для ранней диагностики ДН рекомендуется скрининг больных СД 1-го типа через 5 лет от начала болезни, а при СД 2-типа – с момента его выявления.

Исследование СКФ должно проводиться у всех больных СД с начала определения гипергликемии и повторно ежегодно. Независимо от развития ДН у больных с СД в начале повышается СКФ, за которой необходим постоянный контроль. Установлено, что при ДН происходит прогрессирование и постепенное снижение СКФ, с начала до нормы, затем до низких цифр. К альбуминурии и снижению СКФ присоединяется или сочетается с самого начала АГ.

По уровню снижения СКФ определяются стадии ХБП. Увеличение альбуминурии >300мг/сут соответствует термину «протеинурия» (определяется рутинными методами). При дальнейшем прогрессировании появляются отеки, может развиться нефротический синдром.

СД 2 типа имеют некоторые особенности [15]:

• АГ встречается часто и выявляется уже на момент выявления СД 2 типа;

• снижение СКФ – постоянный и непрерывный феномен, свидетельствует о ДН при диабете 2 типа независимо от возраста;

• примерно у 30% пациентов с диабетом 2 типа и терминальной стадией ДБП отсутствует диабетическая ретинопатия;

• при СД 2 типа выявление повышенного уровня альбуминурии означает «фактор риска сердечно – сосудистой смертности».

Смертность через 10 лет при альбуминурии >30 мг/сут составляет 60%, без альбуминурии – 29% (Ж.Шанар, 2012).

Среди пациентов СД с первоначальным выявлением АУ на скрининге дальнейшее наболюдение позволит выделить 3 группы:

1) больные со спонтанной ремиссией, т.е. с исчезновением АУ (у 40%)

2) больные с персистирующей АУ от 30мг/сут до 299мг/сут, но без прогрессирования в течение 5-10 лет (30-40%)

3) больные с персистирующей АУ 30-299, у которых в последующем отмечается прогрессирование АУ до 300мг/сут и выше.

Среди последних формируется группа больных ДН с прогрессированием до тХПН, поэтому для диагностики и прогноза ДН показан постоянный контроль АУ. Из-за вариабельности АУ должны быть исключены: физические нагрузки, инфекции, лихорадка, сердечно-сосудистая недостаточность, заметная гипергликемия, АГ. Примерно у 20% больных ДН определяется снижение СКФ без альбуминурии, поэтому обязательно проведение расчетных методов определения СКФ по Кокрофта-Голта и Шварца, MDRD и др.

Методы исследования АУ. Качественное определение тест-полоской на МАУ с определением АУ в разовой моче признан как неточный метод, так как дает много ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Поэтому должна определяться суточная АУ. В связи с громоздкостью и неточностью в мире отказались от сбора суточной мочи, поэтому суточную АУ можно лучше всего определить, исследуя в разовой моче АУ и креатинин – (см. главу 2) [14, 15].

Сегодня имеющиеся в РК анализаторы дают показатель А:С (отношение альбумина к креатинину), который должен использоваться ВОП, терапевтами, эндокринологами как важнейший тест ранней диагностики ДН. При снижении СКФ до 60 мл/мин и ниже (ХБП3) повышается риск кардиоваскулярных и других осложнений ДН, т.е. уровень СКФ менее 60мл/мин является скринингом на осложнение ДН. У больных с ДН необходимо исследование на ВГВ для проведения им ранней вакцинации. Факторами риска ХБП при СД являются:

- персистирование и прогрессирование АУ;

- снижение СКФ;

- ретинопатия;

- макроваскулярные осложнения;

- гиперлипидемия и/или повышение мочевой кислоты;

- ХБП в семье.

Рекомендуется назначить консультацию нефролога и пересмотреть диагноз, если имеются необычные проявления почечного поражения - усиление протеинурии, снижение СКФ, резистентная АГ. Также поводом для диагностического поиска могут быть трудно поддающиеся лечению состояния – анемия, вторичный гиперпаратиреоз, метаболическая болезнь кости, электролитные нарушения. Больные ХБП, начиная с 4 стадии, отправляются к нефрологу. При этом врачи не нефрологи не должны откладывать просвещение больных о прогрессирующей природе ДН, о необходимости контроля гипергликемии, гиперлипидемии, агрессивного лечения АГ, а также о потенциальных возможностях трансплантации (табл. 11.1). В связи с крайне недостаточной осведомленностью ВОП, терапевтов в нашей стране о ХБП, важна консультация нефролога больных СД, начиная с более ранних стадий (2-3), также специальное обучение их вопросам ХБП.

Таблица 11.1. Менеджмент ХБП при СД (адаптировано по Diabet Care 2014 (США)) [15].

Лечение. Бесспорным (уровень доказательства - А) является 2 вида лечения, которые снижают риск развития ДН и замедляет прогрессирование нефропатии:

• Оптимизация контроля сахара;

• Оптимизация контроля АД.

Кроме них основным методом лечения является назначение иАПФ или БРА. Следует предупредить, что при АУ <30 мг/сут у больных СД с нормальным АД иАПФ и БРА не рекомендуется («первичная профилактика»).

У больных СД (при исключении беременности у женщин) уровень АУ 30-299 мг/сут, особенно уровень 300мг/сут. и выше являются показанием к постоянному применению и АПФ или БРА, но не в комбинации.

Лечение проводится под контролем уровня креатинина и калия (побочные явления). Постоянно мониторируется АУ для оценки эффективности лечения и прогрессирования болезни.

Снижение СКФ ниже 60 мл/мин требует диагностики и оценки возможных осложнений, в частности со стороны сердечно-сосудистой системы.

При обоих типах СД интенсифицированное лечение СД предупреждает начало и прогрессирование АУ.

К настоящему времени проведены рандомизированные клинические исследования (РКИ), результаты которых должны внедрятся в практику врачей эндокринологов, терапевтов, ВОП. Приводим следующие основные их результаты [15]:

1. Лечение иАПФ АГ с удержанием САД <140 мм рт.с. у больных СД 1-типа также задерживает прогрессирование АУ. Этот эффект лучше при применении именно иАПФ, а не других антигипертензивных препаратов (UKRDS).

2. У больных СД 2 типа с АГ, но с нормальной АУ, антагонисты РААС замедляет начало высокой АУ. Но в последующем показано, что более безопасно применение именно иАПФ, но не БРА, особенно, если были предсуществующие кардио-васкулярные заболевания.

3. Если у больного СД 1 или 2-типа нет АГ, применение БРА не предупреждает начало повышения АУ. Поэтому не показано назначение с «профилактической целью» Но при СД 2-типа показано, что они замедляют прогрессирование имеющейся ХБП, также предупреждает увеличение АУ в пределах 30-299 мг/сут до более высокой.

4. В отсутствие побочных эффектов (гиперкалиемия или ОПП) подтверждена возможность титрования максимально переносимых доз препаратов иАПФ или БРА. Показано, что БРА меньше повышает уровень калия по сравнению с иАПФ среди лиц с ДН.

Комбинация препаратов, блокирующих РААС (иАПФ+БРА+антагонистов ренина) обеспечивают дополнительное снижение АУ. Но длительные наблюдения комбинаций иАПФ+БРА к настоящему времени показали отсутствие кардио-васкулярных улучшений и риск повышения побочных действий (гиперкалиемия, снижение СКФ). В связи с отсутствием конечных преимуществ комбинация иАПФ и БРА не рекомендуется.

С антигипертензивной целью используются диуретики, блокаторы кальциевых каналов и β-блокаторы как дополнительная терапия к иАПФ или БРА или иногда как замена при редкой индивидуальной непереносимости к иАПФ и БРА.

Диетотерапия. Ограничение белка при обнаружении АУ не показано, хотя есть отдельные исследования, что малобелковая диета замедляет прогрессирование АУ и снижение СКФ, особенно в случаях ХПН. Ограничение белка больше показано частично у больных, когда ДН прогрессирует, несмотря на оптимальные уровни глюкозы, АД-контроль и использование иАПФ или БРА.

У больных СД показания к диализному лечению и трансплантации почки такие же как у больных с ХБП без диабета. Но больным СД с тХПН рекомендуется более раннее начало ЗПТ. Вся необходимая терапия (лечение анемии, гиперфосфатемии, гипокальциемии, вторичного гиперпаратиреоза) должна проводиться до начала диализа. Известно, что анемия при ХБП у пациентов с СД начинается раньше, чем при ХБП без диабета.