Митохондриальные заболевания человека

В настоящее время известно более 100 точковых мутаций и несколько сот структурных перестроек митохондриальной ДНК (мтДНК), связанных с характерными нейромышечными и другими митохондриальными синдромами: от летальных в неонатальном периоде жизни – до заболеваний с поздним началом. Непосредственная причина возникновения и развития митохондриальных расстройств кроется в дефектах системы окислительного фосфорилирования. Благодаря выявлению все большего количества пациентов и описанию сотен родословных, сведения о взаимоотношении между генотипом и фенотипом, структуре и частоте встречаемости патогенных и условно-патогенных мутаций мтДНК в популяциях накапливаются ускоренными темпами.

Можно привести следующую классификацию патогенных мутаций мтДНК:

· Смысловые мутации в структурных генах. Наиболее типичным заболеванием, ассоциированным со смысловыми заменами в митохондриальном геноме, является наследуемая по женской линии нейропатия (атрофия) зрительных нервов Лебера (LHON).

· Мутации мтДНК, приводящие к нарушениям синтеза белка. Прогрессирующая с возрастом нейросенсорная глухота, если она наследуется по линии матери, часто ассоциируется с заменой А на Г в позиции 1555 гена 12S рРНК.

· Структурные перестройки мтДНК. Описано множество перестроек в мтДНК (дупликации, делеции или их комбинации), приводящих к нарушениям в системе окислительного фосфорилирования. Такие перестройки обнаружены у больных нейромышечными заболеваниями типа синдрома Кернса–Сейра (KSS), при прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО) и синдроме Пирсона (болезнь костного мозга и поджелудочной железы).

· Взаимодействие двух геномов. Хотя большинство генов, продукты которых ответственны за нормальное функционирование системы окислительного фосфорилирования, располагаются в хромосомах, сегодня известно всего несколько локусов, мутации в которых могут рассматриваться как причина митохондриальной болезни. В качестве примера можно сослаться на синдром нейрогастроинтестинальной энцефалопатии (MNGIE), обусловленной мутацией гена тимодинфосфорилазы. Кроме того, в основе возникновения некоторых митохондриальных миопатий, таких как офтальмоплегия и птоз, может находиться дестабилизация молекулы мтДНК, инициируемая мутациями в ядерных генах.

Рисунок 3 – Карта мтДНК человека с указанием положения генов и относительно часто встречающихся патогенных мутаций

В лаборатории нехромосомной наследственности Института генетики и цитологии НАН Беларусипод руководством члена-корреспондента О.Г.Давыденко и кандидата биологических наук Н.Г.Даниленко в содружестве с РНПЦ «Мать и дитя» ведется разработка методов ДНК-диагностики митохондриальных заболеваний человека, в частности вышеупомянутого синдрома Лебера. Изучается также генетическая предрасположенность белорусов к сердечно-сосудистым заболеваниям, ведется анализ генотипического риска в белорусской популяции по ключевым белкам липидного метаболизма и т.д. Успешно выполнен инновационный проект по геногеографии белорусов на основе анализа митохондриальной ДНК и Y-хромосомы.