Первичный билиарный цирроз.

Определение.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) собой хроническое холестатическое заболевание, поражающее преимущественно женщин среднего возраста и ассоциированное с образованием антимитохондриальных антител.

К другим характерным чертам ПБЦ относятся частое сочетание с различными аутоиммунными заболеваниями и синдромами, а также почти уникальная комбинация осложнений, обусловленных холестазом.

Эпидемиология.

Заболевание встречается с частотой 40-150 случаев на миллион населения. Ежегодно регистрируется до 15 новых случаев заболевания на миллион населения. В структуре мировой смертности от всех циррозов печени доля первичного билиарного цирроза (ПБЦ) составляет почти 2%.

ПБЦ поражает преимущественно женщин среднего возраста, составляющих 90% пациентов. У мужчин течение ПБЦ не имеет каких-либо характерных особенностей.

ПБЦ болеют люди всех рас. Заболевание описано практически во всех географических регионах со значительно варьирующей частотой. Вероятно, различный уровень заболеваемости отражает скорее разные возможности диагностики и проведения скрининговых программ, чем истинную географическую вариабельность.

Этиология.

Генетические факторы, очевидно, играют определенную роль в возникновении ПБЦ, хотя заболевание не наследуется по доминантному или рецессивному типу.

Описаны семейные случаи заболеваемости ПБЦ. Вероятность заболевания в семьях, где имеется больной ПБЦ, в 500-1000 раз больше, чем в общей популяции.

Отмечается ассоциация с гаплотипами HLA B8, DR3, DR4, DR2, характерными для различных аутоиммунных заболеваний. При оценке связи ПБЦ с антигенами гистосовместимости следует учитывать неоднотипность их экспрессии в различных географических регионах.

Данные об отсутствии развития ПБЦ у одного из близнецов, если второй болен, позволяют предположить необходимость запускающего фактора у генетически восприимчивого индивидуума.

ПБЦ может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями: с тиреоидитом, гипотиреозом, ревматоидным артритом, CREST синдромом (C - кальциноз, R - синдром Рейно, E - нарушение моторики пищевода, S - склеродактилия, T - телеангиоэктазии), синдромом Съегрена (Шегрена), системной склеродермией.

Иммунологические нарушения. Большое число иммунных нарушений у больных ПБЦ указывает на то, что заболевание вызвано некоторыми нарушениями иммунной регуляции. Однако прямого подтверждения этой гипотезы нет.

На протяжении почти 20 лет ПБЦ рассматривается в качестве модели аутоиммунной патологии печени; несмотря на это, в понимании конкретных патогенетических механизмов заболевания остается еще много белых пятен.

Главным иммунопатологическим феноменом ПБЦ является образование антимитохондриальных антител (АМА). Патогенетическая роль АМА до сих пор неизвестна, так как их титры не коррелируют ни с тяжестью, ни со стадией, ни со скоростью прогрессирования заболевания.

Антимитохондриальные антитела (АМА)обнаруживаются у 95% больных ПБЦ. АМА - это семейство антител, которое взаимодействует с различными антигенами митохондрий. Они не оказывают влияния на течение заболевания и не являются специфичными для ПБЦ, т.к. встречаются у некоторых больных с аутоиммунным и лекарственным гепатитом.

Антигены, распознаваемые АМА, локализуются в основном на внутренней мембране митохондрий, но на сегодняшний день установлено, что при ПБЦ они могут также экспрессироваться на люминальной поверхности клеток билиарного эпителия. Эти аутоантигены представляют собой компоненты семейства ферментов - 2-оксоацид-дегидрогеназного суперкомплекса и включают пируватдегидрогеназный комплекс, разветвленную цепь оксоацид-дегидрогеназного комплекса и оксалоглутаровый дегидрогеназный комплекс.

В роли иммунодоминантной мишени выступает Е2-субъединица пируватдегидрогеназного комплекса (Е2-ПДГ). Специфичными для ПБЦ считаются анти-М2. Они направлены непосредственно против дигидролипоилацетилтрансферазы (Е2) пируватдегидрогеназного комплекса внутренней мембраны митохондрий.

Одним из возможных подходов, объясняющих роль митохондрий в качестве мишени для иммунной системы служит теория антигенной мимикрии. Известно, что пептиды со структурой, подобной Е2-ПДГ, кодируют Е. coli и Rickettsia prowazekii.

С другой стороны, митохондрии являются основным продуцентом свободных радикалов в организме, образование которых возрастает при высокой внутриклеточной концентрации желчных солей. Свободные радикалы запускают активацию каспаз, осуществляющих апоптозный каскад, что в конечном итоге ведет к гибели клеток билиарного эпителия.

Однако выявление антимитохондриальных антител за многие годы до манифестации ПБЦ может указывать на их первичную иммунопатологическую роль, а не на вторичный феномен, возникающий на фоне холестаза.

Митохондриальные антигены не являются специфичными для определенного типа ткани. Не установлено корреляции между титром АМА и тяжестью течения ПБЦ. Высокие титры АМА могут быть воспроизведены у экспериментальных животных путем иммунизации чистой человеческой пируватдегидрогеназой. Однако у этих животных не развивается заболевание печени.

У больных ПБЦ обнаруживают и другие циркулирующие антитела: антинуклеарные, антитиреоидные, лимфоцитотоксичные, к ацетилхолиновым рецепторам, к тромбоцитам, к антирибонуклеопротеиновому антигену Rо, антигистоновые, антицентромерные.

Определяются высокие уровни сывороточного иммуноглобулина М (IgM), отличающегося высокой иммунной реактивностью и криопреципитацией. Тесты на иммунные комплексы могут быть ложноположительными из-за высоких уровней иммуноглобулинов сыворотки.

У больных имеются изменения клеточного иммунитета: нарушение Т-клеточной регуляции, уменьшение циркулирующих Т-лимфоцитов, секвестрация Т-лимфоцитов внутри печеночных портальных триад, отрицательные кожные пробы гиперчувствительности замедленного типа.

Методом непрямой иммунофлюоресценции установлено присутствие в воспалительных инфильтратах как CD4+- (хелперов), так и CD8+- (цитотоксических) лимфоцитов.

В последние годы проводятся интенсивные поиски аутоантигенов, экспрессия которых вызывает клеточный иммунный ответ, ведущий к деструкции билиарного эпителия.

Большое значение придается спектру продуцируемых цитокинов, осуществляющих избирательную стимуляцию клеточных субпопуляций и экспрессию мембранных молекул, необходимых для взаимодействия иммуноцитов с клетками билиарного эпителия.

В настоящее время рассматривается три возможных механизма иммунной деструкции билиарного эпителия при ПБЦ:

1. Индукция Т-клеточного ответа вследствие взаимодействия между антиген-презентирующими клетками и Т-хелпером 1 типа.

2. Непосредственное взаимодействие Т-хелпера с антигенами HLA II класса, экспрессированными на холангиоците. В обоих случаях деструкция может осуществляться как Т-лимфоцитом-эффектором, так и NK-лимфоцитом с участием антител в реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности.

3. Повреждение клетки провоспалительными цитокинами, секретируемыми вследствие взаимодействия антиген-презентирующих клеток с Т-хелпером.

Непосредственно повреждение печени, проявляющееся клиническими признаками ПБЦ, осуществляют, вероятно, два взаимосвязанных процесса

Первый процесс – это хроническая деструкция мелких желчных протоков, очевидно, вызываемая активированными лимфоцитами. Вероятно, начальное повреждение обусловлено цитотоксическими Т-лимфоцитами. Клетки желчных протоков у больных ПБЦ экспрессируют повышенное количество антигенов I-го класса HLA- A, B, C и антигенов II-го класса HLA-DR, по сравнению с нормальными клетками желчных протоков. Повреждения желчных протоков сходны с нарушениями, вызываемыми цитотоксическими Т-лимфоцитами, такими как болезнь трансплантат против хозяина и реакция отторжения аллогенного трансплантата.

Непосредственным механизмом гибели клеток желчного эпителия служит апоптоз, который может осуществляться как Т-хелперами 1 типа, несущими Fas-лиганд, так и секретируемыми этой клеточной субпопуляцией цитокинами (ИФН -g, ИЛ-2). На роль апоптоза в деструкции билиарного эпителия указывает также иммунологическое и гистологическое сходство ПБЦ с реакцией “трансплантат против хозяина”, при которой именно апоптоз служит основным механизмом повреждения тканей.

Второй процесс – химическое повреждение гепатоцитов в тех областях печени, где дренирование желчи нарушено вследствие повреждения мелких желчных протоков и проявляется уменьшением их числа. Происходит задержка желчных кислот, билирубина, меди и других веществ, которые в норме секретируются или экскретируются в желчь. Увеличенная концентрация некоторых из них, таких как желчные кислоты, может вызвать дальнейшее повреждение клеток печени.

Симптомы ПБЦ обусловлены длительно существующим холестазом. Разрушение желчных протоков, в конечном счете, ведет к портальному воспалению, фиброзу, и в итоге к циррозу и печеночной недостаточности.

Морфология.

ПБЦ – длительно текущее заболевание, которое характеризуется деструкцией внутрипеченочных желчных протоков с уменьшением их числа, пролиферацией холангиол, воспалительной клеточной инфильтрацией портальных трактов и долек печени, образованием гранулем, а в дальнейшем развитием холестаза, деструкции печеночной ткани, нарастанием фиброзных изменений с формированием мелкоузлового цирроза в финале.

Выделяют четыре морфологические стадии ПБЦ:

I – хронического негнойного деструктивного холангита (дуктальная стадия),

II – пролиферация холангиол и перидуктального фиброза (дуктулярная стадия),

III – фиброза стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени,

IV – цирроза печени.

Макроскопически печень по мере нарастания холестаза приобретает зеленоватую окраску, на стадии цирроза становится мелкобугристой, окрашенной в темнозеленый цвет.

Клиника.

Почти у 2/3 больных заболевание выявляют на бессимптомной стадии, по изменениям анализов крови, которые выполняются по причинам, не связанным с заболеванием печени.

Наиболее распространенный симптом на ранних стадиях заболевания – общая слабость, которая, однако, в силу своей неспецифичности малоинформативна для установления диагноза.

Основные симптомы ПБЦ обусловлены длительно существующим холестазом.

Кожный зуд –самый ранний специфический симптом, усиливающийся в ночное время. Кожный зуд наблюдается более чем у половины больных, при этом он может за несколько лет предшествовать развернутой клинической картине.

Зуд может первоначально возникнуть в последнем триместре беременности и персистировать после родов. Часто такие больные длительно и безуспешно лечатся у дерматолога с диагнозом «нейродермит». В других случаях зуд присоединяется на более поздних этапах развития болезни. Зуд редко проходит спонтанно до последней стадии цирроза, но в финальной стадии заболевания, на фоне нарастания признаков печеночной недостаточности, зуд обычно ослабевает или полностью прекращается.

Корреляции между выраженностью зуда и концентрацией желчных кислот как в сыворотке, так и в коже не отмечено. Выдвигается версия воздействия желчных кислот или другой неустановленнной пруритогенной субстанции на тучные клетки кожи, что ведет к высвобождению биогенных аминов. Рассматривается также теория повышения секреции эндогенных опиоидов.

На развернутой стадии заболевания на первый план нередко выступают осложнения холестаза и, прежде всего развитие синдрома мальабсорбции.

Мальабсорбция. Нарушение секреции желчи ведет к снижению поступления желчных кислот в просвете кишки. Концентрация желчных кислот может упасть ниже критической мицеллярной концентрации и быть недостаточной для полного пищеварения и всасывания нейтральных жиров. Пациентов беспокоят ночная диарея, объемный пенистый стул и потеря веса, несмотря на хороший аппетит и увеличение калорийности пищи. Нарушается всасывание жирорастворимых витаминов А, D, E, К и кальция. Мальабсорбция может также развиваться вследствие внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, что встречается у больных с сопутствующим синдромом Шегрена.

Остеопороз. Остеопороз, обусловлен нарушением всасывания витамина D и кальция. Клинически остеопороз проявляется болями в костях, патологическими переломами, в том числе тел позвонков и ребер, расшатыванием и выпадением зубов. Переломы длинных костей встречаются реже.

В патогенезе уменьшения костной плотности большее значение имеет нарушение формирования костной ткани, чем ее повышенная резорбция.

Остеопения наблюдается почти у 25% больных ПБЦ. Остеомаляция развивается редко и встречается только у пациентов с развернутыми стадиями ПБЦ, находящихся на постельном режиме и недостаточным пребыванием на солнце.

Дефицит витамина А ведет к расстройству сумеречного зрения.

Геморрагический синдром вследствие снижения синтетической функции печени усугубляется нарушением всасывания витамина К.

Ассоциированные с ПБЦ заболевания. У значительной части больных ПБЦ сочетается с другими аутоиммуными заболеваниями и синдромами, наиболее часто – с синдромом Шегрена. Симптоматика варьирует от субклинических форм до резко выраженных, доминирующих в клинической картине. Обычно преобладает сухой кератоконъюктивит, реже наблюдается ксеростомия.

У 1/5-1/3 больных выявляется сопутствующий аутоиммунный тиреоидит. ПБЦ может сочетаться со склеродермией, как правило, протекающей без тяжелого поражения внутренних органов.

Описаны также комбинации ПБЦ с фиброзирующим альвеолитом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, саркоидозом, дерматомиозитом, язвенным колитом, болезнью Крона, инсулинзависимым сахарным диабетом, миастенией. Возможны разнообразные кожные поражения, среди которых преобладает красный плоский лишай.

Объективно.

При бессимптомном течении заболевания можно ничего не обнаружить. При симптоматическом течении ПБЦ у 70% больных определяется гепатомегалия, у 35% - спленомегалия.

Желтуха к моменту диагностики наблюдается относительно редко, обычно присоединяется позднее зуда. Быстро нарастающая желтуха рассматривается как прогностически неблагоприятный симптом, отражающий прогрессирование печеночной недостаточности.

Кожные покровы гиперпигментированы и напоминают выдубленную кожу, что на ранних стадиях ПБЦ обусловлено меланином, а не билирубином. Темно-коричневая пигментация кожи чаще всего локализуется в межлопаточной области; впоследствии она может распространяться на все кожные покровы.

Из-за мучительного зуда могут быть следы расчесов на коже, возможно, их инфицирование.

Ксантелазмы, обусловленные гиперхолестеринемией и отложением липидов, наиболее часто образуются на коже век. Ксантомы располагаются на ладонях и подошвах, на разгибательной поверхности локтей и колен, над сухожилиями лодыжек и запястий, на ягодицах. Сухожильные ксантомы могут приводить к нарушению движения в конечностях.

Редко могут встречаться на роговице глаз кольца Кайзера-Флейшера, обусловленные накоплением меди.

На конечных стадиях ПБЦ наблюдаются телеангиоэктазии, преходящая потеря мышечной массы проксимальных частей конечностей, асцит и отеки, свидетельствующие о циррозе. Следует отметить, что «сосудистые звездочки» и «печеночные» ладони на цирротической стадии наблюдаются реже по сравнению с другими формами циррозов.

Диагноcтика.

Лабораторные данные.Нередко первым шагом на пути целенаправленного диагностического поиска становится выявление повышения ЩФ при обследовании по другому поводу. Однако маркеры холестаза, биохимические тесты редко оказываются диагностически значимыми для больных ПБЦ. Вначале повышаются уровни: ЩФ и ГГТП. Они остаются повышенными на протяжении всего заболевания, однако степень повышения имеет небольшое значение для прогноза.

В начале заболевания незначительно повышен уровень трансаминаз – аланиновой (АЛАТ) и аспарагиновой (АСАТ), что также малозначимо в прогностическом плане. Уровень билирубина сыворотки повышается по мере прогрессирования заболевания.

В дебюте заболевания содержание альбумина и протромбина сыворотки в пределах нормы. Они снижаются на поздних стадиях заболевания, что служит плохим прогностическим признаком.

АМА положительны у 95% больных. Повышен уровень IgМ, по меньшей мере, у половины пациентов повышен уровень холестерина. Увеличивается содержание липопротеинов высокой плотности (ЛВП), повышено содержание меди в печени и моче при повышенном или нормальном уровне сывороточного церулоплазмина.

Для выявления сопутствующего гипотиреоза наиболее точным методом является определение содержания тиреотропного гормона. Уровень Т4 может быть ложно нормальным вследствие увеличения концентрации тиреоидсвязывающего белка сыворотки.

У больных ПБЦ может развиваться железодефицитная анемия, отражающая скрытые кровопотери из желудочно-кишечного тракта.

Биопсия печени.Результаты биопсии печени позволяют установить диагноз ПБЦ и оценить продолжительность заболевания. Считается, что чем больше выражена гистологическая стадия, тем больше продолжительность заболевания. Данные биопсии также необходимы для определения прогноза и эффективности терапии.

Инструментальные методы. Использование дополнительных методов исследования необходимо для исключения обструкции желчных протоков. Ультразвуковое исследование (УЗИ) – неинвазивный метод, обычно достаточен для исключения обструкции желчных протоков. Компьютерная томография используется в тех случаях, когда УЗИ технически невыполнимо. К эндоскопической холангиографии прибегают у АМА-негативных пациентов для исключения ПСХ.

Для выявления варикозно расширенных вен пищевода и портальной гипертензионной гастропатии необходима эзофагогастродуоденоскопия.

Диагнозосновывается на совокупности клинико-лабораторных данных и биопсии печени. Диагноз ПБЦ вероятен, если повышен уровень ЩФ и IgМ, положительны АМА. Диагноз следует подтверждать данными биопсии печени для определения гистологической стадии и прогноза.

Дифференциальный диагноз:

· Внепеченочная билиарная обструкция: конкременты, стриктуры, опухоли.

· Первичный склерозирующий холангит.

· Лекарственный гепатит.

· Аутоиммунный гепатит.

· Хронический гепатит С.

· Алкогольный гепатит.

· Саркоидоз.

Лечение.

Патогенетическое лечение.Ввиду того, что причина, ведущая к развитию ПБЦ, остается неизвестной, проведение этиотропного лечения не представляется возможным. Целью патогенетической терапии служит замедление прогрессирования заболевания, увеличение продолжительности и повышение качества жизни больных. На сегодняшний день наиболее эффективным средством считается урсодеоксихолевая кислота (УДХК), рассматривающаяся в качестве препарата выбора при установленном диагнозе ПБЦ. Применение иммуносупрессивных препаратов дает неоднозначные результаты. Эффективность и побочное действие основных лекарственных средств, используемых (или попытки использования которых предпринимались) для лечения ПБЦ, суммированы в таблице 34.

Урсодеоксихолевая кислота. Из всего арсенала лекарственных препаратов, применяемых для патогенетического лечения ПБЦ, УДХК представляется наиболее эффективным (уровень доказательности А с позиций доказательной медицины). Влияние УДХК на течение ПБЦ оценено в ряде развернутых рандомизированных исследованиях, в большинстве из которых доза препарата составляла 13-15 мг на кг веса в сутки.

Ежедневный пероральный прием УДХК – урсосан в дозе 12-15 мг на 1 кг массы тела оказывает положительное влияние на уровень билирубина, ЩФ, трансаминаз, IgM. На фоне приема УДХК уменьшается зуд и увеличивается время до развития декомпенсации и направления на трансплантацию печени. Результаты почти всех исследований, а также их суммирование выявили повышение продолжительности жизни больных без выполнения трансплантации печени.

Наиболее вероятным представляется цитопротективный и холеретический эффект вследствие вытеснения пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами желчных кислот в подвздошной кишке.

Цитопротективное влияние на клетки билиарного эпителия реализуется в предотвращении выхода цитохрома С из митохондрий, что, в свою очередь, блокирует активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов. Помимо этого, УДХК обладает иммуномодулирующим действием, уменьшая экспрессию молекул HLA на клетках билиарного эпителия и снижая продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН-гамма).

УДХК – безопасный препарат, практически не имеющий побочного действия. Возможно некоторое послабление стула. Общепринятой дозировкой считается 13-15 мг на кг веса в сутки. Имеются указания на усиление эффекта при использовании повышенных доз- до 20 мг.

Курс лечения должен быть длительным – от нескольких лет или пожизненно. Совместный прием УДХК и колхицина позволяет получить дополнительный эффект.

Резистентность к терапии УДХК требует тщательного исключения дополнительных причин поражения печени, и в первую очередь перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ.

Таблица 34.