Факторы риска лекарственного повреждения печени.

Реакция печени на лекарство зависит от многих факторов, однако, при этом особенно необходимо подчеркнуть роль исходного состояния функции печени (уже имеющиеся заболевания печени в анамнезе и нарушения кровоснабжения печени) и наследственности (генетические дефекты печеночных ферментных систем). При наличии этих факторов у пациентов значительно возрастает риск развития поражения печени, ассоциированный с приемом лекарственных препаратов, а если лекарственное поражение печени все же развивается, то прогноз его течения значительно утяжеляется.

Возраст и пол пациентов так же можно отнести к факторам, влияющим на метаболизм лекарств в печени. Известно, что у детей, например, реакции на лекарства развиваются редко, за исключением случаев существенного превышения дозы препарата. У пожилых людей замедляется выведение лекарств из организма из-за уменьшения объема печеночной паренхимы и снижения в ней кровотока.

Отмечено также, что статистически достоверно более часто лекарственные поражения печени отмечаются среди женщин.

Механизмы патологического воздействия лекарств на печень. Один и тот же тип лекарственных препаратов может вызывать различные варианты поражения печени с точки зрения клинических и морфологических проявлений. Классическим примером в этом смысле является галотан, вызывающий обычно некроз III зоны ацинуса, при этом повреждение печени имеет морфологические черты, свойственные острому гепатиту. Такие лекарственные препараты, как трициклические антидепрессанты или центральные альфа–адреноблокаторы, могут вызывать острые или хронические гепатиты с цитолизом, холестазом и гранулематозными поражениями.

Механизмы патологического воздействия лекарств на печень неодинаковы для разных препаратов и зависят как от химической структуры самого лекарственного средства, так и от особенностей его распределения и превращений в организме.

Лекарства, обладающие наиболее высоким гепатотоксичным потенциалом, можно разделить на 2 группы:

• обладающие непосредственным токсическим потенциалом. Принципиально важно, что реакции, вызываемые препаратами первой группы, определяются дозой и временем приема, а также путем выделения лекарства из организма. В целом, учитывая эти особенности, их негативный эффект предсказуем;

• вызывающие реакции идиосинкразии и вызывающие повреждение печени у лиц, обладающих индивидуальной непереносимостью данного препарата. Развитие подобных реакций зачастую невозможно заранее предсказать.

Идиосинкразия – это индивидуальная непереносимость лекарственного препарата, обусловленная либо развитием иммуноопосредованных реакций на препарат, либо образованием высокотоксичных метаболитов в процессе его биотрансформации.

Известно, что печень играет ведущую роль в метаболизме большинства лекарственных веществ. Превращения лекарственного препарата в печени можно условно разделить на три фазы:

• фаза 1 – окисление, которое происходит в гепатоцитах при участии микросомальных ферментов, монооксигеназ, цитохром С-редуктазы и системы цитохрома Р-450 (семейства I, II, III), расположенной в эндоплазматическом ретикулуме.

• фаза 2 – дальнейшие превращения, которые заключаются в связывании (конъюгация) образовавшихся метаболитов с различными эндогенными молекулами (глутатион, ацетат, сульфаты). При этом из липофильных молекул образуются водорастворимые вещества;

• фаза 3 – выведение образовавшихся продуктов с желчью и мочой.

Метаболизм лекарств в печени определяется индивидуальными различиями в структуре и функции окислительных систем, систем ацетилирования и др.

В настоящее время открыто более 50 изоферментов системы Р-450, структура которых кодируется отдельными генами. Генетические различия каталитической активности ферментов объясняют причину развития реакций идиосинкразии к отдельным препаратам. Чрезмерное повышение активности ферментов системы цитохрома Р-450 в результате их индукции (например, на фоне алкогольной интоксикации) может сопровождаться резким повышением выработки токсичных метаболитов.

Помимо генетических факторов, которые определяют индивидуальные различия в превращениях лекарств в организме, можно выделить ряд состояний, при которых риск развития лекарственного поражения особенно высок. Например, при изменении белкового состава крови, снижении скорости кровотока изменяется кинетика многих препаратов.

Однако не все случаи лекарственного повреждения печени можно объяснить образованием токсичных метаболитов в печени. К настоящему времени получены данные в пользу иммунологически обусловленного лекарственного поражения. В этой ситуации само лекарственное вещество или его метаболит вступают во взаимодействие с белковыми молекулами паренхимы печени, играя роль гаптена. Белок с измененной структурой становится мишенью для иммунной агрессии.

Таким образом, к основным механизмам повреждения печеночной ткани можно отнести:

• прямое токсическое действие лекарственного препарата на гепатоциты с их последующим некрозом;
• нарушение обмена билирубина;
• сосудистые нарушения: дилатация синусов и веноокклюзия;
• иммунологические реакции по типу гиперчувствительности немедленного типа или гиперчувствительности замедленного типа.

Клинико-морфологические варианты лекарственного поражения печени.

Клинико – морфологические проявления лекарственных поражений печени весьма многообразны, их систематизация к настоящему времени позволяет выделить некоторые варианты:

· некроз гепатоцитов III зоны ацинуса

· некроз гепатоцитов I зоны ацинуса

· митохондриальные цитопатии

· лекарственно-индуцированный фиброз печени

· лекарственное поражение сосудов печени

· острый лекарственный гепатит

· хронический лекарственный гепатит

· лекарственный стеатогепатит

· поражение по типу реакции гиперчувствительности

· лекарственный канальцевый холестаз

· паренхиматозно – канальцевый холестаз

· внутрипротоковый холестаз

· лекарственно-индуцированный билиарный сладж

· лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит

· лекарственно-индуцированные опухоли печени

Нередко поражение печени служит лишь одним из проявлений лекарственной болезни, захватывающей различные органы и системы.

Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса (перицентральный). Вещества, применение которых потенциально ведет к развитию лекарственного повреждения печени преимущественно по типу некроза гепатоцитов III зоны: четыреххлористый углерод, толуол, трихлористый этилен, грибы рода Amanita, парацетамол, салицилаты, кокаин.

Повреждение гепатоцитов при этом типе лекарственного поражения печени в основном связано с активными метаболитами лекарств, имеющих высокую полярность. Эти промежуточные вещества обладают выраженным алкилирующим или ацетилирующим действием, благодаря чему ковалентно связываются с печеночными молекулами. Данный процесс сопровождается катастрофическим снижением внутриклеточной детоксикации, выражающейся значительным снижением глутатиона. Следствием этого и является некроз, выраженность которого, как правило, напрямую коррелирует с принятой дозой лекарственного вещества. Однако в этом смысле могут оказаться исключения, примером тому может служить галотан – механизм некроза в случае применения галотана не может быть объяснен только прямым цитотоксическим действием, в экспериментах показано и развитие идиосинкразии к его метаболитам. Вот почему даже при применении незначительных доз галотана морфологически процесс поражения печени может быть представлен сливающимися зональными некрозами и иметь выраженную воспалительную реакцию.

Эффект гепатотоксичности парацетамола связан с действием не самого препарата, как такового, а вызывается его нестабильным метаболитом – N-ацетил-р-аминобензохиноном (NAPQI), который, в свою очередь, инактивируется глутатионом. Большие дозы парацетамола приводят к повышенному образованию его активного метаболита - NAPQI; когда истощаются запасы связывающего NAPQI глутатиона, этот метаболит ковалентно связывается с белками плазмы с образованием комплексов, вызывающих некроз. Таким образом, гепатотоксичность парацетамола зависит от следующих условий: 1) доза препарата; 2) скорость его трансформации; 3) тканевые запасы глутатиона; 4) обстоятельства или агенты, потенциально способные индуцировать соответствующее звено цитохрома Р450 или сокращать запасы глутатиона (например, хронический алкоголизм или прием противоэпилептических препаратов).

К особенностям клинического течения лекарственных поражений печени, морфологическим субстратом которого является некроз гепатоцитов III зоны, следует отнести частое поражение других органов и систем, в частности, почек, что выражается различного рода нарушениями их функции вплоть до развития острой почечной недостаточности. Отравление парацетамолом (при приеме более 11 г внутрь) сопровождается развитием фульминантной печеночной недостаточности.

Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса (перипортальной). Препараты железа и фосфорорганические соединенияпри приеме внутрь в больших дозах (характерен отчетливый дозозависимый эффект) способны вызвать повреждение печени с преимущественным поражением I зоны (перипортальной). При этом следует отметить, что в силу специфики веществ, вызывающих данный тип поражения в морфологической картине практически отсутствуют иные типы изменений, свойственные поражению гепатоцитов III зоны – мелкокапельная жировая дистрофия, иногда достаточно выраженная воспалительная реакция. Сопутствующими клиническими проявлениями весьма часто служат симптомы поражения пищеварительного тракта (острый гастрит и энтерит). Признаки вовлечения в процесс почек отсутствуют.

Лекарственное поражение печени, развивающееся по механизму митохондриальной цитопатии, чаще всего возникает при приеме антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, метациклин), аналогов нуклеозидов, применяемых для лечения вирусных инфекций (диданозин, зальцитабин, зидовудин), вальпроата натрия. Механизм данного типа лекарственного поражения печени обусловлен блокадой ферментов дыхательной цепи митохондрий. Токсическое влияние может объясняться как прямым угнетением ферментов (это характерно для метаболита вальпроата натрия – 2-пропилпентаноевой кислоты), так и опосредованным (сродством нуклеозидных аналогов к структурам митохондрий).

При морфологическом исследовании печени отмечаются некрозы гепатоцитов (преимущественно в перипортальной зоне), мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов. При электронной микроскопии можно обнаружить значительное повреждение митохондрий, вплоть до их деструкции.

С клинической точки зрения данный тип поражения характеризуется частым развитием гипераммониемии, лактацидозом, развитием гипогликемий, диспепсического синдрома и полинейропатий.

Лекарственно-индуцированный фиброз печени. Прогрессирующий фиброз печени может развиваться на фоне длительного приема цитостатиков (в особенности, метотрексата), ретиноидов (витамина А и др.), соединений мышьяка.

Распространение фиброза начинается преимущественно по ходу перисинусоидальных пространств, в результате чего нарушается кровоток в синусоидах; функции гепатоцитов страдают существенно меньше. Клиническим выражением служит нецирротическая портальная гипертензия. Нередко также развивается фиброзирующий альвеолит.

Лекарственное поражение сосудов печени. Патология сосудов печени, обусловленная лекарственным воздействием, представлена следующими морфологическими вариантами: расширение синусоидов, пелиоз (образование крупных полостей, заполненных кровью, зачастую выстланных синусоидальными клетками), веноокклюзионная болезнь.

Расширение синусоидов может наблюдаться при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна и в основном затрагивает перипортальные отделы дольки.

В основе формирования пелиоза лежит повышенная проницаемость сосудистой стенки, в результате чего клетки крови мигрируют через эндотелиальный барьер синусоидов. В последующем наблюдается развитие перисинусоидального фиброза. Этот тип сосудистого поражения может быть связан с применением контрацептивов, андрогенов, анаболических стероидов, антиэстрогеновых препаратов (тамоксифен), антигонадотропных препаратов (даназол).

Веноокклюзионная болезнь характеризуется повреждением мелких печеночных вен перицентральных отделов дольки, которые особенно чувствительны к гипоксии и воздействию токсических агентов. Этот тип поражения наиболее часто вызывают азатиоприн, циклофосфан, цитостатики – производные мочевины. Клинически данный тип поражения печени характеризуется ее увеличением и болезненностью, асцитом; при этом выраженность желтухи и цитолиза в начальной стадии незначительны.

Развитие венооклюзионного синдрома может быть так же связано с облучением печени по поводу онкологических заболеваний, при этом помимо поражения сосудов часто выявляется морфологическая картина острого гепатита.

Острый лекарственный гепатит развивается приблизительно через 5 – 8 дней от начала приема лекарственного препарата, предсказать его развитие, как правило, не представляется возможным. Развитие данного типа лекарственного повреждения печени не зависит от дозы, но значительно повышается при длительном и многократном применении лекарственного препарата.

Клинически отличить его от острого гепатита практически не удается. Преджелтушный период характеризуется неспецифическими симптомами: анорексия, диспепсия, адинамия. Желтушный период сопровождается ахолией, потемнением мочи, гепатомегалией, коррелирующей с повышением трансаминаз. При отмене препарата, предположительно вызвавшего острый гепатит, регресс клинической симптоматики проходит достаточно быстро, однако, возможны случаи развития фульминантной печеночной недостаточности.

Морфологически картина данного типа лекарственного повреждения печени неотличима от таковой при остром вирусном гепатите: возможно выявление некрозов, воспалительная инфильтрация выражена в различной степени и зависти от активности заболевания. Острый гепатит как реакция на лекарственные препараты описан при использовании противотуберкулезных препаратов (изониазид), антибиотиков (стрептомицин, амикацин, рифампицин), антигипертензивных препаратов (метилдопа, атенолол, лабетолол, ацебутолол, производные гидролазина, эналаприл, верапамил), противогрибковых препаратов (кетоконазол, флуконазол), антиандрогенных препаратов (флутамид), такрина, пемолина, клозепама, препаратов никотиновой кислоты (ниацин, эндурацин).

Хронический лекарственный гепатит, ассоциированный с применением лекарственных препаратов, по своим признакам чрезвычайно напоминает аутоиммунный гепатит: отсутствуют маркеры вирусной инфекции, в некоторых случаях возможно обнаружение аутоантител. Отмена лекарственного вещества, предположительно вызвавшего хронический гепатит, как правило, сопровождается значительным улучшением состояния пациента. Следует отметить, что хронический лекарственный гепатит зачастую выявляется случайно, при этом без диагностированного ранее эпизода острого гепатита.

Морфологическая картина данного типа поражения ассоциирована в основном с ацинарным и перипортальным типом поражения, высоким содержанием в инфильтрате плазматических клеток, иногда с достаточно выраженным фиброзом.

Лекарственные вещества, способные вызвать данный тип лекарственного повреждения печени могут быть представлены изониазидом, фибратами (клофибрат), миноциклином, нитрофуранами.

Лекарственный стеатогепатит относится к группе вторичных НАСГ. Наиболее часто данный тип лекарственного повреждения печени может быть ассоциирован с применением амиодарона (кордарон), синтетических эстрогенов, антагонистов кальция, противомалярийных препаратов (делагил, плаквенил), ацетилсалициловой кислоты, триметоприма / сульфаметоксазола. Эти препараты угнетают процесс бета-окисления жирных кислот в митохондриях и нарушают процесс переноса электронов в дыхательной цепи, что способствует активации перекисного окисления липидов. По всей видимости, также происходит подавление катаболизма фосфолипидов в лизосомах, что приводит к развитию фосфолипидоза.

Морфологическая картина напоминает острый алкогольный гепатит с фиброзом, однако, при этом типе лекарственного поражения печени в отличие от истинного алкогольного поражения гиалиновые тельца Мэллори обнаруживаются преимущественно в III (перицентральной) зоне. Электронная микроскопия обнаруживает ламеляризацию лизосом, нагруженных фосфолипидами и миелином.

Клинически данный тип поражения представлен очень широко – от бессимптомного повышения трансаминаз и/или ферментов холестаза до развития фульминантной печеночной недостаточности (последний вариант встречается в 2 – 6% случаев при данном типе лекарственного повреждения). Кроме того, возможно присоединение стойкого холестатического синдрома. С течением времени стеатогепатит может трансформироваться в цирроз печени.

Лекарственное поражение печени по типу реакции гиперчувствительностиобычно развивается через 2–4 недели лечения, в особенности при повторном назначении "виновного" препарата.

Лекарственные вещества, на фоне которых наиболее часто наблюдается поражение печени по типу реакции гиперчувствительности, включают сульфаниламиды (септрин, бисептол, «тяжелые» сульфаниламиды – сульфасалазопиридазин, фанзидар), НПВС (салицилаты, клинорил, диклофенак, пироксикам, напроксен), тиреостатики (пропицил, тиамазол), препараты хинина, хинидин, противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин).

Морфологическая картина печени отличается пестротой: выраженные "пестрые" некрозы, нередко – вовлечение в процесс желчных канальцев, значительная эозинофильная инфильтрация печеночной паренхимы. Возможно формирование гранулем, что служит отражением продолжающейся иммунной стимуляции.

Клиническая картина такого типа поражения печени отличается значительным многообразием: от картины обычного острого гепатита с умеренной активностью до высокоактивных форм с выраженной желтухой, артритами, кожным васкулитом, эозинофилией и гемолизом.

Лекарственный канальцевый холестаз чаще связан с приемом гормональных препаратов, содержащих в своем составе циклопентанпергидрофенантреновое кольцо – андрогенами и эстрогенами. Как правило, это пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены и гестагены (регивидон, триквилар, нон – овлон), андрогенные и анаболические стероиды (метилтестостерон, ретаболил, неробол). Подобное поражение печени может также вызывать циклоспорин А (сандиммун).

Развитие холестаза обусловлено подавлением транспорта желчи, не зависящего от желчных кислот, подавление активности Na+, K+-АТФазы, уменьшением текучести мембран синусоидов, нарушением плотности межклеточных контактов, снижением сократительной способности околоканальцевых микрофиламентов.

При морфологическом исследовании: архитектоника печени сохранена, выявляются признаки холестаза, преимущественно в перицентральной доле. Воспалительная реакция не выражена.

К основным клиническим проявлениям канальцевого холестаза относятся кожный зуд при незначительном уровне билирубинемии, транзиторное увеличение трансаминаз; в то время как повышение щелочной фосфатазы регистрируется не всегда, часто оставаясь в пределах нормальных значений.

Паренхиматозно-канальцевый холестаз наряду с развитием холестаза характеризуется более значительным повреждением гепатоцитов (синдром цитолиза), что связывают с преобладанием в развитии данного процесса механизмов иммунного поражения. Еще одной отличительной чертой данного варианта лекарственного повреждения печени является относительная длительность холестатического синдрома, который может присутствовать в клинической картине заболевания в течение нескольких месяцев и даже лет, несмотря на отмену препарата.

Морфологическая картина паренхиматозно – канальцевого холестаза представлена холестатическим компонентом в большей степени III и I зон с выраженной клеточной реакцией, локализующейся преимущественно портально, при этом в инфильтрате в большом количестве встречаются эозинофилы, возможно так же образование гранулем

Основные препараты, вызывающие паренхиматозно – канальцевый холестаз: хлорпромазин, сульфаниламиды, полусинтетические и синтетические пенициллины (оксациллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, метициллин, флуклоксациллин), макролиды (эритромицин, олеандомицин), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин), рабепразол (париет), пероральные сахароснижающие препараты – производные сульфанилмочевины (глибурид, гликлазид, глибенкламид).

Внутрипротоковый холестаз. Основным морфологическим субстратом данного типа поражения является заполнение протоков и канальцев сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. Сгустки содержат билирубин. Данный тип лекарственного повреждения печени казуистически редок, ранее подобная реакция описывалась в основном для одного препарата – беноксипрофена; случаи развития желтухи у данной категории пациентов часто ассоциировались с развитием острой почечной недостаточности, которая и являлась основной причиной неблагоприятных исходов. В связи с чрезвычайной токсичностью беноксипрофена лечение последним в настоящее время запрещено.

Билиарный сладж. Данный вариант лекарственного повреждения характеризуется в большей степени нарушением пассажа желчи, в основном по внепеченочным протокам. Данный феномен обусловлен нарушением с одной стороны транспорта желчных кислот в печени, с другой - экскреции липидов с желчью. При этом нарушение физико - химических свойств желчи сочетается с повышенным содержанием кальциевых солей лекарственных препаратов.

Клинически синдром сгущения желчи часто протекает бессимптомно, но у некоторых больных может развиваться типичный приступ желчной колики.

Повышенная экскреция липидов в желчь отмечается при назначении фибратов; сгущение желчи в результате кристаллизации лекарственных веществ, выделяющихся с желчью, возможно при назначении антибиотиков цефалоспориновой группы ( в первую очередь -цефтриаксон и цефтазидим).

Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит развивается как следствие химической травмы эпителия желчных протоков на фоне введения химиотерапевтических средств непосредственно в печеночную артерию (5-фторурацил, цисплатин, тиабендазол), инъекции этанола в эхинококковые кисты, рентгенотерапия с облучением нижней части живота, например, по поводу лимфогранулематоза.

Лекарственный склерозирующий холангит имеет вторичный характер. Основной отличительной чертой данного осложнения от первичного склерозирующего холангита является интактность панкреатических протоков.

Клиническим проявлением этого типа поражения, так же как и первичного склерозирующего холангита, служит выраженный холестатический синдром; при наличии сегментарных сужений возможно присоединение инфекции.

Лекарственно-индуцированные опухоли печени. По результатам имеющихся на сегодня клинических наблюдений еще предстоит доказать факт приема лекарственных веществ с развитием опухолей печени. Основными лекарствами – кандидатами, претендующими на роль экзогенных триггеров онкогенеза в печени, в настоящее время рассматриваются в основном гормональные (эстрогены, андрогены, гестагены) и антигормональные препараты (даназол, ципротерона ацетат).