Симптоматическая терапия.

Лечение кожного зуда.Патогенез зуда при холестазе вообще и при ПБЦ в частности остается неясным. У многих пациентов значительного снижения интенсивности зуда можно достичь на фоне применения УДХК (урсосана), хотя и этот препарат, наряду с остальными, не является универсальным для купирования кожного зуда.

Для купирования зуда предложены разнообразные методы, как основанные на предполагаемых патогенетических механизмах, так и эмпирические. Антигистаминные средства редко помогают на ранних стадиях заболевания при несильном зуде. Их действие, вероятно, обусловлено индукцией сна.

Холестирамин (неабсорбируемая смола), связывающий желчные кислоты в кишечнике, должен назначаться в достаточно высоких дозах (от 3 до 12 г/сут), что обусловливает его плохую переносимость некоторыми больными. Гидрохлорид колестипола (смола аммония) эффективен как холестирамин, может использоваться у больных, которые не могут принимать холестирамин из-за его вкусовых качеств. В настоящее время в РФ холестерамин и колестипол не зарегистрированы.

В отдельную группу можно выделить препараты – индукторы печеночного микросомального окисления. Фенобарбитал обладает выраженным дозозависимым седативным эффектом, что существенно ограничивает его применение. Рифампицин назначается в дозе 300-600 мг в день, разделенные на два приема. Переносимость рифампицина больными обычно хорошая; в то же время у некоторых из них наблюдаются побочные эффекты, наиболее серьезный из которых - аплазия костного мозга.

Данные о нарушении баланса эндогенных опиоидов при холестазе послужили основанием для применения их антагонистов для симптоматического лечения ПБЦ. Парентеральное введение налоксона и пероральный прием налмефена приводят к уменьшению зуда у ряда пациентов.

Среди других методов купирования зуда предложены ультрафиолетовое облучение кожи и экстракорпоральные методы – гемосорбция и плазмаферез, оказывающие обычно быстрый, но нестойкий эффект.

Лечение остеопороза предусматривает в первую очередь адекватную физическую нагрузку и поступление кальция с пищей. Кальцитонин (миакальцик), подавляющий костную резорбцию, не оказывает выраженного влияния на холестатический остеопороз. Получены данные о положительном эффекте флюорида натрия на увеличение плотности костной ткани у больных ПБЦ, хотя у некоторых из них проявляются побочное гастроинтестинальное действие препарата.

Эстрогенные гормоны, с успехом применяющиеся при постменопаузальном холестазе, нуждаются в дополнительных исследованиях их эффективности при ПБЦ.

В последние годы наиболее перспективными препаратами в лечении холестатического остеопороза признаются бифосфонаты – алендронат и этидронат. Их эффективность и побочное действие требуют дальнейшего изучения. Имеются данные об увеличении вероятности образования пищеводных язв при наличии портальной гипертензии на фоне применения алендроната.

Коррекция дефицита жирорастворимых витаминов. Мальабсорбция жирорастворимых витаминов соответствует тяжести холестаза. Следует измерять уровень витаминов А, D, Е и К у больных ПБЦ с желтухой и лечить пациентов с низким уровнем витаминов.

Витамины назначают перорально, раздельно с холестриамином, так как последний может связывать и подавлять их абсорбцию. Витамин К назначается внутрь по 5 мг в день, витамин А - 10.000-25.000 ед. в день, витамин Е - 400-1000 единиц в день, витамин D - 20 мкг х 3 раза в неделю с контролем его уровня через несколько недель. Необходим дополнительный прием кальция.

У некоторых больных ПБЦ с синдромом Шегрена развивается внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы и корригируется заместительной ферментной терапией.

Лечение стеатореи. Стеаторея у больных ПБЦ обусловлена преимущественно нарушением выделения желчных кислот в тонкую кишку. У отдельных больных имеют значение такие сопутствующие патологические состояния, как экзокринная панкреатическая недостаточность, целиакия и синдром избыточного бактериального роста как осложнение склеродермического поражения кишки. Каждая из указанных причин требует особого лечебного подхода, поэтому патогенез стеатореи должен уточняться во всех случаях.

Лечение стеатореи предусматривает диету с низким содержанием жира, обогащенную триглицеридами со средней длиной цепи (ТСЦ) для поддержания адекватного поступления калорий. Ежедневная доза составляет 60 мл масла с ТСЦ. У больных с нарушением всасывания жиров хороший эффект оказывает снижение содержания жира в диете и замещение среднецепочечных триглицеридов на длинноцепочечные. При экзокринной панкреатической недостаточности требуется заместительная ферментная терапия, установленная целиакия диктует необходимость назначения аглютеновой диеты, а у больных с избыточным бактериальным ростом положительный эффект оказывает курсовое применение антибактериальных препаратов.

Коррекция гиперхолестеринемии и гиперлипидемии.Нарушения липидного обмена часто сопутствуют ПБЦ. На ранних стадиях повышается концентрация липопротеинов высокой плотности; при прогрессировании заболевания она снижается и одновременно нарастает концентрация липопротеинов низкой плотности. Ассоциации этих изменений с повышением риска развития атеросклероза не выявлено.

В то же время у многих больных гиперхолестеринемия ведет к образованию ксантелазм, беспокоящих их с косметической точки зрения.

Применение УДХК (урсосана) сопровождается снижением гиперлипидемии и уменьшением ксантелазм. Гиполипидемическое действие также оказывают препараты из группы статинов. Фибраты парадоксально повышают уровень холестерина у больных ПБЦ.

Прогноз.

Нелеченый ПБЦ имеет различный прогноз в зависимости от наличия или отсутствия клинической симптоматики к моменту диагностики. При бессимптомном течении продолжительность жизни больных достигает 15-20 лет и более. При этом следует учитывать, что у большинства бессимптомных пациентов в течение нескольких лет формируется развернутая картина заболевания. Появление симптомов существенно ускоряет течение заболевания.

Средняя выживаемость для больных с клиническими проявлениями составляет 7,5-10 лет, при бессимптомном течении заболевания -10-16 лет. У больных с III и IV гистологическими стадиями средняя продолжительность жизни – 7 лет.

Среди прогностических моделей ПБЦ наиболее популярна модель, разработанная в клинике Мейо, в которой в качестве прогностических факторов рассматриваются возраст, сывороточные концентрации билирубина и альбумина, протромбиновое время и асцит. Величина R рассчитывается по формуле:

R = 0,871 log_e(билирубин в мг%) – 2,53 log_e(альбумин в г%) + 0,039(возраст в годах) + 2,38 log_e(протромбиновое время в секундах) + 0,859 асцит

Клинические проявления у большинства больных с бессимптомным течением ПБЦ развиваются в течение 2-4 лет от момента установления диагноза. Наличие и титр АМА не влияют на выживаемость.

Целесообразно определять время до направления на трансплантацию печени. Его можно определить вычитанием 1-2 лет из числа лет предполагаемой продолжительности жизни.

Первичный склерозирующий холангит

Определение.

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – хроническое холестатическое заболевание, характеризующееся диффузным воспалением и фиброзом внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков и ведущее к развитию вторичного билиарного цирроза.

Термин "первичный склерозирующий холангит" означает, что заболевание является идиопатическим и отличается от вторичного склерозирующего холангита, вызванного известными причинами.

Актуальность.

ПСХ может поражать представителей любой расы и возрастной группы, однако наиболее часто (до 70% случаев) развивается у молодых мужчин.

Начиная с конца 70-х, широкое внедрение в клиническую практику эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) и чрескожной чреспеченочной холангиографии (ЧЧХГ) дало возможность устанавливать диагноз ПСХ без хирургического вмешательства. Выявление связи ПСХ с воспалительными заболеваниями кишечника, особенно с неспецифическим язвенным колитом (НЯК) также способствовало улучшению ранней диагностики. На сегодняшний день известно, что изменения функциональных печеночных тестов у больного НЯК или болезнью Крона (БК) позволяет с высокой степенью вероятности предположить развитие ПСХ даже при отсутствии клинической симптоматики.

Длительные наблюдения за больными ПСХ показали, что у них часто развивается рак толстой кишки и желчных протоков, вероятно, связанный с хроническим воспалительным процессом.

Несмотря на очевидный прогресс в диагностике, до настоящего времени причина ПСХ остается неизвестной, и в арсенале врача по-прежнему отсутствуют методы эффективного лечения заболевания.

Для пациентов с последней стадией ПСХ единственным эффективным методом лечения служит трансплантации печени.

Этиология.

Этиология ПСХ неизвестна. Предполагается участие как генетических, так и приобретенных факторов. Возможные этиопатогенетические факторы: портальная бактериемия, абсорбируемые кишечные токсины, токсичные желчные кислоты, токсичное воздействие меди, вирусная инфекция, ишемическое повреждение артериол.

Семейная и генетическая предрасположенность. Определенное значение в патогенезе ПСХ придается наследственным факторам. Имеются описания случаев семейной заболеваемости. В большом количестве исследований выявлена ассоциация ПСХ с гаплотипами HLA A1, B8, DR3, DR2, DR6, DRw52a.

Аутоиммунные нарушения. В настоящее время большинство гепатологов придерживаются гипотезы доминирующей роли аутоиммунных реакций в патогенезе ПСХ. Данная гипотеза базируется на результатах генетических исследований и изучения клеточного и гуморального иммунитета. Так, многие из перечисленных выше гаплотипов HLA (B8, DR3 и др.) ассоциированы с различными аутоиммунными заболеваниями, в том числе печени.

Нарушения гуморального иммунитета при ПСХ включают: гипергаммаглобулинемию с нередким преобладанием фракции IgM; повышенные титры аутоантител (ANA, SMA, pANCA и др.); повышенную концентрацию циркулирующих иммунных комплексов и нарушение их клиренса; активацию системы комплемента.

Изменения клеточных иммунных реакций при ПСХ представлены значительным уменьшением общего количества циркулирующих Т-лимфоцитов при непропорциональном снижении CD8+-клеток (цитотоксических), ведущему к повышению отношения CD4+/CD8+; увеличением относительного содержания CD4+-клеток в крови больных на стадии цирроза; повышением относительного и абсолютного количества периферических В-лимфоцитов и другие. В стадии изучения роль провоспалительных цитокинов.

Все эти факты свидетельствуют о нарушении иммунорегуляции при ПСХ.

Патогенез.

Наиболее вероятный механизм развития ПСХ следующий.

1. Острое воздействие на билиарную систему генетически предрасположенного организма запускающего фактора (возможно вирусной инфекции).

2. Повреждение желчных протоков.

3. Восприятие организмом поврежденных желчных протоков как чужеродных.

4. Разрушение желчных протоков под действием аутоиммунных механизмов.

Морфология.

У всех больных ПСХ имеются изменения гистологической картины печени: воспаление желчных протоков с их облитерацией, перидуктальный фиброз, пролиферация желчных ходов, дуктопения и холестаз. В таблице 35 представлены гистологические стадии ПСХ по Ludwig, позволяющие классифицировать заболевание по тяжести течения.

Таблица 35.