Шестичленные гетероциклы.

Среди шестичленных азотсо­держащих гетероциклов рассмотрим пиридин, пиримидини их производные.

Пиридин- бесцветная жидкость, хорошо смешивается с водой и органическими растворителями, имеет неприятный ха­рактерный запах. Пиридин токсичен, поражает центральную нервную систему.

Порядок обозначения и степени окисления углеродных атомов в пиридине

Пиридин является ароматическим соединением. Атомы угле­рода пиридинового кольца находятся в sp-гибридном состоянии, а атом азота - в состоянии sp²-II. В образовании циклической π-сопряженной системы участвуют шесть p-электронов (по одному от каждого атома цикла, включая гетероатом) (рис. 11).

пиридин пиридиновый атом азота

Рис. 11. Распределение электронов пиридинового атома азота по орбиталям

Поскольку электро­отрицательность атома азота по сравнению с углеродом больше, то азот стягивает к себе π-электронное облако, понижая электронную плотность ароматического кольца. Из-за этого пиридин является электронодефицитным соединениеми труднее, чем бензол, всту­пает в реакции электрофильного замещения. В пиридине элек­тронная плотность неравномерно распределена по атомам угле­рода, что подтверждается расчетными и экспериментальными (спектральными) данными. Степени окисления его α-углеродных атомов выше, чем у других углеродных атомов кольца.

В отличие от пиррола, у пиридина неподеленная пара элек­тронов атома азота не участвует в образовании ароматического секстета. Благодаря наличию сво­бодной электронной пары у ато­ма азота пиридин и его произ­водные являются основаниями. С кислотами они образуют соли пиридиния.

пиридин пиридиний-катион

Основность пиридина (рК_а(ВН⁺) = 5,23) несколько больше, чем у анилина (рК_а(ВН⁺) = 4,60), но значительно меньше основности алифатических ами­нов (рК_а(ВН⁺) ≈ 10).

Распределение электронной плотности в пиридине определяет ориентацию электрофильного замещения в β-положение, а нуклеофильного – в α- и γ-положения. Электрофильное замещение у производных пиридина протекает с большим трудом, так как оно обычно проводится в кислой среде, где пиридин существует в виде катиона. Положительный заряд на атоме азота еще больше понижает электронную плотность в ядре и затрудняет атаку ядра электрофильной частицей:

пиридин 3-нитропиридин

В реакции нуклеофильного замещения по α-углеродному атому пиридин вступает легче:

Рассмотренные реакции замещения являются одновременно реакциями межмолекулярного окисления-восстановления.

Каталитическое гидрирование пиридина водородом протека­ет постепенно и трудно, а приводит в итоге к пиперидину:

пиридин пиперидин

Реакция сопровождается восстановлением атомов углерода коль­ца, а также переходом всех его атомов, включая атом азота, в электронное состояние sp³. Поэтому основность азота возраста­ет: рК_а(ВН⁺) = 11,0.

Атом азота в пиридине является нуклеофилом и способен алкилироваться с образованием четвертичных алкилпиридиниевых солей:

При этом электронодефицитность пиридиниевого ядра повыша­ется из-за появления положительного заряда на атоме азота.

Производные пиридина. Многие природные соедине­ния: витамины, коферменты, алкалоиды и большое число лекар­ственных препаратов - являются производными пиридина.

Никотин - бесцветное масло с табачным запахом, его содер­жание в листьях табака доходит до 8 %. Соединение очень ядо­вито, летальная доза для человека - 40 мг. Воздействует на веге­тативную нервную систему и сужает кровеносные сосуды. Не исключено, что это является следствием изменения состояния воды внутри клеток соответствующих тканей из-за проникновения в них никотина - гидрофобного соединения.

никотин никотиновая кислота

никотинамид кордиамин

Одним из продуктов окисления никотина в жестких усло­виях является никотиновая кислота (β-пиридинкарбоновая ки­слота), которая имеет амфотерные свойства: рК_а(СООН) = 2,07, рК_а(ВН⁺)= 4,73. Подобно α-аминокислотам она в кристалличес­ком состоянии и отчасти в растворах существует в виде таутомера с биполярно-ионной структурой. Никотиновая кислота - про­витамин, поскольку ее амид — никотинамид — является вита­мином PP. Недостаток этого витамина вызывает заболевание кожи, называемое пеллагрой. Диэтиламид никотиновой кисло­ты - кордиаминиспользуется как эффективный стимулятор центральной нервной системы.

Никотинамиднуклеотиды. Важными представителя­ми этой группы соединений являются коферменты никотин-амидадениндинуклеотид(НАД⁺) и его фосфат (НАДФ⁺):

НАД⁺ (R=H)

НАДФ⁺ (R= -РО(ОН)₂)

В молекулах этих коферментов из-за наличия положительно заряженного атома азота и электроноакцепторной амидной группи­ровки электронодефицитность пиридинового ядра возрастает на­столько, что они способны проявлять окислительные свойства. По­этому эти коферменты в комплексе с ферментами участвуют в окис­лительно-восстановительных реакциях в виде окислен­ных форм НАД⁺ и НАДФ⁺, содержащих никотинамидный остаток в виде пиридиниевого катиона, и восстановленных форм НАД(Н) и НАДФ(Н), где указанный фрагмент, приняв два электрона тон, превратился в 1,4-дигидропиридиновую группировку:

сопряженная окислительно-восстановительная пара

НАД^{+ =} - 0,320 В НАДФ^{+ =} - 0,324 В

Все окислительно-восстановительные превращения биосубстра­тов под действием никотинамиднуклеотидов являются реакция­ми межмолекулярной дисмутации за счет углеродных атомов участников реакции. При переходе окисленной формы коферментов в восстановленную происходит накопление энергии, вы­деляемой при окислении субстрата. Накопленная восстановлен­ной формой энергия затем расходуется в других эндэргонических процессах с участием этих коферментов.

Пиридоксальфосфат и витамин B₆. В пиридоксальфосфате за счет электронодефицитности пиридинового кольца у углеродного атома альдегидной группы повышается склонность к окислительно-восстановительным превращениям. Поэтому это со­единение является коферментом окислительно-восстановительных реакций трансаминирования α-кетокислот α-аминокислотами и в реакциях декарбоксилирования ряда аминокислот.

пиридоксальфосфат

Витамин В₆ (пиридоксин)

Сочетание трех индивидуальных веществ: пиридоксола, пиридоксамина и пиридоксаля– рассматривают как витамин В₆(пиридоксин), так как в организме они все способны перейти в пиридоксальфосфат, участвующий в химических реакциях, свя­занных с деятельностью данного витамина. Отсутствие в пище витамина В₆ сопровождается резким нарушением обмена белков и липидов, что ведет к развитию атеросклероза, различных дер­матитов и нарушению кроветворения.

Пиримидин и его производные. Пиримидин со­держит два атома азота в положениях 1 и 3 шестичленного цикла, имеющего ароматическую шестиэлектронную π-систему. В связи с тем, что оба атома азота находятся в sp²-IIсостоянии и их неподеленные электронные пары не участвуют в образовании ароматической системы, пиримидин проявляет свойства слабого основания (рКа(ВН⁺) = 1,3):

Основность пиримидина резко понижена по сравнению с пири­дином (рК_а(ВН⁺) = 5,2) из-за электроноакцепторных свойств второго атома азота, находящегося в ядре. Протонизация одного атома азота настолько понижает основность другого атома азота, что дальней­шее солеобразование в естественных условиях не происходит.

Большое значение в химии нуклеиновых кислот имеют сле­дующие оксо- и аминопроизводные пиримидина: урацил, тимин и цитозин:

урацил тимин цитозин

Для этих соединений теоретически возможна прототропная лактим-лактамная таутомерия. Соответствующие таутомеры различаются не только положением протона (у атома кислорода или у атома азота), но и электронным состоянием атома азота (sp²-IIили sp²-I):

 

лактимный лактамный

таутомер таутомер

 

У таутомеров имеется общий амбидентный анион, отрицатель­ный заряд которого делокализован между атомами, участвую­щими в таутомерии. Последнее обстоятельство объясняет двойст­венную реакционную способность рассмотренных соединений, т. е. способность образовывать и О- и N-производные. Исследования кислотно-основных свойств и спектральных характеристик ука­занных оксопиримидинов и родственных им соединений свиде­тельствуют, что и в кристаллах, и в растворах для них характер­на только лактамная форма, аих ионы амбидентны.

Урацил и тиминв естественных условиях являются слабы­ми двухосновными кислотами, причем их моноанионы сущест­вуют в виде двух таутомеров, различающихся положением ос­тавшегося протона у атомов азота N-1 или N-3 и распределени­ем делокализованного отрицательного заряда:

смесь таутомеров моноаниона дианион

рК рК

урацил (R=H) 9,4 13,9

тимин (R=СН₃) 9,9 13,9

Таким образом, в биологических средах с рН<7,5 урацил и тимин существуют в молекулярной форме.

Цитозин - амфолит: он протонируется по атому N-1, имеюще­му свободную от участия в сопряжении электронную пару, а за счет депротонирования атома N-3 проявляет слабые кислотные свойства:

катион молекула анион

цитозина цитозина цитозина

В биологических средах с рН = 3÷6 цитозин существует в виде смеси катионов и молекул, а при рН ≈ 7 - в молекулярной форме.

Среди природных оксипиримидинов важную роль играют оротоваяи барбитуровая кислоты. Оротовая кислота (урацил-6-карбоновая кислота) является метаболитом,

участвующим в превращении аспарагиновой кислоты в пиримидиновые произ­водные. В условиях организма это довольно сильная двухоснов­ная кислота:

оротоновая кислота

Оротат калия - стимулятор обменных процессов в организме.

Для барбитуровой кислоты характерна кето-енольная тауто­мерия с преобладанием кетотаутомера ( ≈ 98 %). Барбитуровая кислота - достаточно сильная СН-кислота. Лактимная форма для этой кислоты не обнаружена.

барбитуровая кислота

В медицине в качестве снотворных и противосудорожных средств применяют 5,5-дизамещенные барбитуровые кислоты: барбитал и фенобарбитал, называемые барбитуратами. Они суще­ствуют только в лактамной форме и являются слабыми NH-кислотами:

барбитал (веронал) R₁=R₂=С₂Н₅

фенобарбитал (люминал) R₁= С₂Н₅; R₂= С₆Н₅