Структуры и действия.

НФ- группа а/б средств. К НФчувствительны грамм(+) и грамм(-)бактерии, а также хламидии и некот. простейшие (трихомонады, лямблии).

НФ–группа ЛВ противомикробногодействия, в основе которых лежат структуры: →→→→→→→→

СВЯЗЬ стру-ры и действия: 1.Наличие противомикробной активности 2.Различия активности в спектре действия	Механизм действия: -Нитрогруппа – акцептор кислорода. Нарушают процесс клеточного дыхания. Ингибируют различныеО-В ферменты. -Под дейст-ем микробных флавопротеинов –NO2 восст-ется до продуктов, обладающих цитотоксическим действием.
Спектр действия: грам(-) и грам(+) аэробные бактерии; патогенные грибы; простейшие. НЕАКТИВНЫ в отношении анаэробов и псевдомонад.

Нитрофурантоин:ИЮПАК: (E)-1-((5-нитро-2-

фуранил)метилен)амино-2,4- имидазолидиндион

Лек. форма: таблетки по 50 и 100 мг

Фуразолидон:ИЮПАК: 3-[[(5-нитро-2-

фурани)метилен]амино]- оксазолидин -2-он.

Лек. форма: таблетки по 50 мг Нифурател:

ИЮПАК: 5-[(метилтио)метил]-3-

{[(1E)-(5-нитро-2-

фурил)метилен]амино}-1,3- оксазолидин-2-он

Лек. форма: таблетки по 200 мг, крем вагинальный ( на 30г – 3г+1200000 ЕД); суппозитории вагинальные 500мн+200000 ЕД)

Нифуроксазид:

ИЮПАК: 1-(4-гидроксибензиол)-2-[(5-нитрофуран-2-ил)метилен]диазан Лек. форма: капсулы, таблетки (покрытые пленочной оболочкой) 100 и

200 мг; суспензия для приема внутрь 200 мг/5 мл

141. Нитроимидазолы: метронидазол, тинидазол, орнидазол. Производные 8-гидроксихинолина: нитроксолин, хлорхинальдол. Химическое строение. Связь структуры и действия.

Нитроимидазолы. Группа противомикробных ЛВ, являющихся производными 2-

метил-5-нитроимидазола. Влияют на МО, восстанавливающие нитрогруппу (большинство анаэробов, многие простейшие). Образующиеся токсичные продукты нарушают репликацию ДНК, синтез белка, угнетают тканевое дыхание.

Метронидазол	Тинидазол	Орнидазол

Производные 8-гидроксихинолина

Группа ЛВ, в основе которых лежит структура: 8-гидроксихинолин (8-хинолинол). Обладают антибактериальным, противогрибковым и противопаразитарным действие. Противомикробное действие обусловлено способностью образовывать хелаты с катионами металлов.

Хинозол используется только наружно (растворы, присыпки, мази). У произв. 8- ГХ область применения зависит от особенностей фармакокинетики.

	Нитроксолин. Хорошо всасывается в ЖКТ и выводится с мочой в неизменённом виде. Концентрация в моче 100 мкг/мл и выше. Используется при бактериальных заболеваниях мочеполовых путей.
	Хлорхинальдол. Незначительно всасывается при приёме внутрь. Используется при: гинекологических заболеваниях (вагинальные таблетки); микробных и грибковых заболеваниях полости рта (таблетки для рассасывания). дизентерии, сальмонеллёзе, пищевых токсикоинфекциях (таблетки, гранулы);

142. Фторхинолоны: ципрофлоксацина гидрохлорид, пефлоксацина мезилат, норфлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацина гидрохлорид, моксифлоксацина гидрохлорид. Химическое строение. Связь структуры и действия.

Фторхинолоны - группа ЛВ, обладают противомикробной активностью, применяющихся в качестве антибиотиков широкого спектра действия. Они не имеют природных аналогов. Механизм: Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНК-гиразу (у Гр-) и топоизомеразу-4 (у Гр+), фторхинолоны нарушают синтез ДНК, что приводит к гибели бактерий (бактерицидный эффект). У человека аналогичные ферменты имеют другое строение и не катализируют процесс суперспирализации ДНК. Бактериальные топоизомеразы, являющиеся мишенью действия хинолонов, состоят из четырёх субъединиц: по две субъединицы А и B у ДНК-гиразы и по две субъединицы ParC и ParE у топоизомеразы

IV. Фторхинолоны I поколения и нефторированные хинолоны, взаимодействуют с ДНК- гиразой. Фторхинолоны II и III поколения большее с топоизомеразе IV, чем фторхинолоны I поколения. Фторхинолоны связываются с ДНК с образованием сложного комплекса (4 молекулы лекарственного вещества, молекула ДНК и ингибируемый фермент). Антибактериальная активность - влияние на РНК бактерий, на стабильность их мембран.

Ципрофлоксацина гидрохлорид:	Офлоксацин: фторхинолон II поколения.	моксифлоксацина гидрохлорид: фторхинолон ІV
Антибактериальное широкого	Антибактериальная	поколения. Действует
спектра, бактерицидное,	активность - L-энантиомер.	бактерацидно
антибактериальное.	Инфекции дых. путей	(грамположительных и
Показания: Инфекции	(бронхит, пневмония), ЛОР-	грамотрицательных
мочевого тракта, нижних	органов (синусит, фарингит);	микроорганизмы, анаэробные,
дыхательных путей, кожи,	почек (пиелонефрит),	кислотоустойчивые и
костей и суставов, ЖКТ,	мочевыводящих путей	бактерии). Инфекции верхних
острые системные инфекции,	(цистит, уретрит), менингит,	и нижних дых. путей: острый
гинекологические, глазные	инфекционно-воспалит.	синусит, бронхит, пневмония;
инфекции, инфекции у	заболевания кожи, мягких	инфекции кожи и мягких
онкологических больных.	тканей, костей, суставов.	тканей.
пефлоксацина мезилат:	левофлоксацин:	норфлоксацин: II поколения
противомикробное действие.	фторхинолоны ІІІ поколения.	инфекционные заболевания
инфекции почек и	Представляет собой L-	мочевыводящих путей
мочевыводящих путей, ЖКТ,	энантиомер офлоксацина с	(уретрит, цистит); половых
желчного пузыря и	антибактериальной	органов: цервицит,
желчевыводящих путей	активностью вдвое	эндометрит;гонорея;
(холецистит, холангит),	большей, чем у	бактериальный гастроэнтерит
органов малого таза	офлоксацина. Инфекции	(сальмонеллёз); профилактика
(простатит); костей, суставов,	нижних дых. путей	рецидивов инфекций
кожи и мягких тканей,	(хронический бронхит,	мочевыводящих путей;
инфекции нижних дых. путей	пневмония), ЛОР-органов	профилактика диареи
и ЛОР-органов, глаз; гонорея,	(синусит, средний отит),	путешественников
хламидиоз.	мочевыводящих путей и почек (пиелонефрит), туберкулёз.

- Это общая форма хинолонов. Хинолоны II поколения обладают широким спектром антимикробного действия и хорошо проникают в различные ткани и органы. Недостатком второго поколения является низкая активность против микроорганизмов, вызывающих пневмонии. Хинолоны III поколения называют

«респираторными» (при пневмании). Хинолоны IV поколения - «респираторные» +

«антианаэробными».

144. Противомалярийные средства: хинные алкалоиды (соли хинина), производные 4-аминохинолина (хлорохина фосфат, гидроксихлорохина сульфат). Химическое строение. Связь структуры и действия.

Противомалярийные средства– группа ЛС, используемых для

этиотропного лечения и профилактики малярии. Малярия – группа трансмиссивных инфекционных заболеваний, вызываемых паразитическими простейшими рода Plasmodium и передаваемая человеку при укусах комаров рода Anopheles.

Хинные алкалоиды– группа природных

соединений, свойственных определенным видам хинного дерева и ремиджии семейства мареновых. В их основе структура цинхонана (см. рис.).

Можно рассматривать как производные метанола.

Хинин обладает гематошизонтоцидным

д-ем.

Применяют при тропической малярии в случаях устойчивости малярийного плазмодия к хлорохину и др. ЛС.

Аминопроизводные хинолина.Выделяют 8-амино- (плазмохин, примохин) и

4-аминопроизводные(хлорохина фосфат, гидроксихлорахина сульфат).

Где Х–ОСН3 у 8-амино-, -Clу 4- аминопроизвадных.

Мех-м д-я:Малярийный плазмодий часть жизненного цикла проводит в эритроците, питается глобином. Гем накапливается в пораженном эритроците и при его разрыве высвобождается. Гем – сильный яд, который и вызывает лихорадку. Объект д-я 4-аминопроизводных и хинина – гематин (образуется из гема в пищеварительной вакуоли плазмодия).

Хлорохин образует π-комплекс с гематином и ингибирует образование гемозоина (малярийный пигмент).→ P uuʓ 6 ak6 6 u 6 k66ʁ # ʗ ʁ пищеварительной вакуоли и ингибирует фосфолипазы и образование пептидов у плазмодия.

Связь структуры и д-я:π-комплекс с гематином образуют только 2- и 4- аминопроизводные хинолина. В положении 7 – атом Сl или другой небольшой электроноакцепторный заместитель. Необходим для связывания с гематином. Третичные амины необходимы для накапливания в пищеварительной вакуоли.

Хлорохин и гидроксихлорохин связываются с нуклеиновыми кислотами и обладают цитотоксическим (иммунодепрессивным) действием. Используются для базисной терапии аутоиммунных заболеваний.

145. Противовирусные средства: антиретровирусные средства (зидовудин, ставудин, ламивудин); противогерпетические средства (ацикловир, ганцикловир, пенцикловир и их пролекарства); противогриппозные средства (осельтамивира фосфат, римантадина гидрохлорид), другие средства (арбидол, рибавирин).Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) относится к семейству ретровирусов, роду лентивирусов. Клетками-мишенями для данного вируса являются CD4+ лимфоциты, макрофаги и др. Средства, влияющие на ВИЧ: - ингибиторы проникновения ВИЧ в клетку-мишень; - ингибиторы обратной транскриптазы и др.; Ингибиторы обратной транскриптазы– группа антиретровирусных средств, которые связываются с вирусной ДНК и препятствуют завершению транскрипции либо непосредственно ингибируют фермент обратную транскриптазу.

В зависимости от химического строения выделяют две группы ингибиторов обратной транскриптазы: - нуклеозидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы; - ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидной природы. Ингибиторы первой группы связываются с вирусной ДНК и препятствуют завершению транскрипции. Ингибиторы, относящиеся ко второй группе, связываются непосредственно с ферментом, нарушая его транскрипционную активность.

К группе нуклеозидных аналогов относятся производные пиримидин-2,4-диона (аналоги дТТФ), 4-амино-пиримидин-2-она (аналоги дЦТФ) и др. В состав молекул данных веществ входит остаток азотистого основания и углеводный остаток, модифицированный таким образом, чтобы в третьем положении в нём отсутствовала OH -группа. В процессе синтеза ДНК происходит присоединение нуклеотидов к её 3’-концу. Если в 3’-положении появляется другая группа, дальнейшее удлинение цепи ДНК становится невозможным и синтез заканчивается.

Первым ингибитором обратной транскриптазы нуклеозидной природы является зидовудин. Данное вещество синтезировано в качестве средства для лечения ВИЧ-инфекции и используется. У зидовудина OH-группа в 3’-положении заменена азидной. В клетке зидовудин превращается в трифосфат, который включается в 3’

-конец растущей цепи ДНК и прекращает её синтез. К ингибиторам обратной трансриптазы, содержащим в молекуле остаток цитидина, относятся также залцитабин и ставудин. У первого вещества в углеводной части молекулы в положениях 2’ и 3’ отсутствуют гидроксильные группы, у второго – кроме отсутствия данных групп имеется ещё и двойная связь. Ламивудин является производным 4-амино-пиримидин-2-она (аналог дЦТФ). В 3'-положении молекулы данного вещества содержится атом серы.

Все имеющие практическое применение противогерпетические средства

являются производными гуанина. Первым и наиболее широко применяющимся ЛС из данной группы является ацикловир, полученный при удалении группы –СH2

-CH(OH)- из остатка дезоксирибозы молекулы дезоксигуанозина. Активной формой ацикловира является трифосфорный эфир данного вещества. Процесс его образования включает три стадии, причём первая стадия – образование монофосфорного эфира катализируется только вирусной тимидинкиназой. Далее этот эфир с помощью киназ клетки-хозяина превращается последовательно в дифосфорный и трифосфорный эфиры. Трифосфат ацикловира включается вместо дезоксигуанозина в ДНК вируса и подавляет репликацию. Кроме того, он является конкурентным ингибитором ДНК-полимеразы. Ацикловир может применяться перорально, парентерально и местно. Молекула ацикловира

полярна, поэтому данное вещество обладает низкой биодоступностью при пероральном применении. Вследствие этого таблетки ацикловира принимают 5 раз в сутки.

Ацикловир высоко активен в отношении вирусов простого герпеса I и II типов, а также вируса ветряной оспы (опоясывающего герпеса). Он практически не влияет на цитомегаловирус. Этот тип вируса герпеса не содержит фермент, способный фосфорилировать ацикловир. Ганцикловир отличается от ацикловира гидроксиметильной группой. В отличие от ацикловира данное вещество способно превращаться в клетках, заражённых цитомегаловирусом, в активный трифосфорный эфир. Основное показание для применения ганцикловира – различные заболевания, вызванные цитомегаловирусом. Данное лекарственное вещество хорошо проникает в ЦНС. Ещё одним противогерпетическим средством

– производным гуанина – является пенцикловир. В молекуле данного лекарственного вещества содержится остаток 2-этилпропандиола-1,3. Пенцикловир обладает очень низкой биодоступностью при пероральном введении, поэтому применяется только наружно. Пролекарством пенцикловира является фамцикловир, представляющий собой диацетат исходного лекарственного вещества (биодоступность 75–80%). Форма выпуска фамцикловира – таблетки.

В настоящее время известно только две группы противогриппозных средств с доказанной эффективностью действия: - ингибиторы нейраминидазы; - блокаторы М2-каналов. Нейраминидаза и гемагглютинин являются поверхностными белками вируса гриппа. Роль гемагглютинина заключается в прикреплении вирусной частицы к поверхности клетки-хозяина. Нейраминидаза является ферментом и катализирует обратный процесс - отсоединение вируса от поверхности клетки хозяина.

При ингибировании нейраминидазы "новорождённый" вирион не сможет оторваться от поверхности клетки-хозяина, в которой он образовался, и инфицировать другую клетку.

В настоящее время в качестве лекарственных средств применяют два ингибитора нейраминидазы - занамивир и осельтамивир. Осельтамивир является пролекарством - сложным эфиром. Это вещество, в отличие от занамивира, вводится в организм пероральным путём. Форма выпуска осельтамивира - капсулы.

Блокаторы М2 каналов:М2-канал – протон-селективный белок-ионный канал, проходящий через липидную оболочку вируса А. Состоит из идентичных субъединиц. Активируется при уменьшении рН.Протоны проникают через М2- канал внутрь вириона. Это приводит к уменьшению рН внутри вируса и к отщеплению вирусного матричного белка М1 от рибонуклеопротеина («раздевание» вируса).

Блокаторы, M2-каналов являются аминопроизводными адамантана. Данные вещества способны "затыкать" M2-каналы, что нарушает процесс проникновения протонов через них и блокирует "раздевание" вируса. Блокаторы М2 каналов активны только в отношении вирусов гриппа А. Но большинство штаммов и этого вируса в настоящее время являются устойчивыми к действию производных адамантана, поэтому практическая ценность данных соединений как противогриппозных лекарственных средств невелика (Амантадин, Римантадин).

ДРУГИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Рибавирин - гликозид D-рибозы с производным 1,2,4-триазола. Обладает

расширенным спектром противовирусного действия. Используется для лечения: гепатита С (совместно с пегиллированными интерферонами), заболеваний вызванных респираторным синцитиальным вирусом (эффективность не доказана), некоторых геморрагических лихорадок и др.

Механизм действия комплексный:

В организме рибавирин фосфорилируется с образованием моно-, ди- и трифосфатов –

РНК-вирусы. Моно-, ди- и трифосфаты рибавирина являются ингибиторами РНК- зависимых РНК-полимераз. Трифосфат включается в РНК и вызывает мутации в РНК- зависимой репликации вирусов.

ДНК-вирусы. Ингибирует клеточную дегидрогеназу монофосфата инозина и уменьшает концентрацию ГТФ внутри клетки.

Это как бы противовирусное средство (вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы). По данным разработчиков и производителей арбидол:

- подавляет процесс слияния липидной оболочки вируса с клеточными мембранами;

- является иммуномодулятором и индуктором интерферона.

146. Противогрибковые средства (ПГС): азолы (клотримазол, миконазола нитрат, кетоконазол, флуконазол); производные аллиламина (тербинафина гидрохлорид), противогрибковые антибиотики (гризеофульвин, нистатин). Химическое строение. Связь структуры и действия.

Азолы− группа ПГС, в молекулах которых содержатся остатки имидазола или 1,2,4- триазола.

Классификация: производные имидазола(клотримазол, миконазол, кетоконазол) обладают высокой специфичностью и активностью (не зависящей от длительности их применения), широким спектром действия. Фунгистатики, легко проникают в роговой слой эпидермиса, низко токсичны для человека. Производные триазолов(флуконазол, итра-

коназол) имеют более высокую противогрибковую активность, многие можно принимать внутрь. Механизм их действия окончательно не изучен. Производные тиокарбаминовой к-ты(абафунгин). Азолыингибируют цитохром Р450-зависимые ферменты, участвующие в синтезе эргостерина − компонента клеточной мембраны грибов (нарушение целостности клеточной мембраны грибов).

Аллиламины− группа ПГС, являющихся производными метил(1 - нафтилметил) аллиламина. Являются гидрохлоридами.

Аллиламины ингибируют процесс синтеза эргостерина. В результате уменьшения содержания эргостерина изменяются свойства и нарушаются функции клеточной мембраны. Сквален в больших концентрациях сам по себе токсичен для грибов. Первый представитель аллиламинов нафтифин.

Используется для лечения грибковых заболеваний кожи, ногтей и волос. Применяется только местно (при первом прохождении через печень подвергается интенсивному метаболизму). Тербинафинприменяется местно и перорально. При пероральном применении перераспределяется из плазмы крови в ногтевое ложе и накапливается в ногтевой пластинке. Используется для лечения онихомикозов и дерматомикозов.

Противогрибковые антибиотики: гризеофульвин− антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum). Производное бензофурана. Активен только (+)-энантиомер. Активен только при пероральном применении. Действует на активно растущие грибы. Влияет на процесс митоза в метафазе. Вызывает дезориентацию микротубул. Обладает фунгистатической активностью в отношении различных дерматофитов. Не действует на дрожжевые грибы.

Полиеновые антибиотики− группа АБ гликозидной природы, основу составляет лактонное кольцо, содержащее систему сопряжённых двойных связей. Число атомов в лактоном цикле: 26 (Натамицин), 38 (Нистатин,

Амсротерицин). Содержат в одной части кольца определённое количество -ОН групп и -СООН группу, в другой − сопряжённые двойные связи. Углеводная часть представлена микозамином-3-амино-3,6-дидезокси-β-D-маннопиранозой. Имеют «полярную головку» и «неполярный хвост». Обладают высоким сродством к эргостерин содержащим клеточной мембраны, могут непосредственно в них встраиваться. КМ становится более проницаемой, и клетка теряет ионы К⁺ и небольшие органические молекулы. Полиеныв малых концентрациях обладают фунгистатическим действием, в больших - фунгицидным. Нистатин− смесь полиеновых антибиотиков (нистатины Al, А2, A3). Основной компонент − нистатин А1.

147. Противоопухолевые средства: алкилирующие средства (мелфалан, циклофосфамид, комплексные соединения платины); природные соединения и противоопухолевые антибиотики (паклитаксел, доксорубицина гидрохлорид); антагонисты гормонов (флутамид, ципротерона ацетат, тамоксифена цитрат). Химическое строение. Связь структуры и действия.

Злокачественные новообразования (опухоли) – заболевания, характериз. появлением бесконтрольного деления клеток, способность к инвазии в прилежащие ткани и метастазированию в отдаленные органы.

Алкилирующие средства– ЛС, которые образуют ковалентные связи с ДНК, что препятствует делению клетки и запускает апоптоз.

Мелфалан– остаток азотистого иприта (R-N-(C2H4Cl)2) связан с остатком L- фенилаланина. Переносчик через КлетМембр. Бензольное кольцо уменьшает электр потенциал на атоме азота – уменьшение реакционной способности и токсичности. Циклофосфамид – является пролекарством. Комплексные соединения платины - Активен только цис-изомер. Транс-изомер токсичен и не обладает активностью (быстро разрушается). Попадает в пазму →ʁ

цитоплазму →ʁŒ 6a ʃ #ʁ # # #6 a 6 % u6u P →ʁ66ʖʏ # a u6Œa

репарации (устранение повреждений) ДНК→ k k# Œ.

Таксаны– группа дитерпеноидных соединений, продуцируемыми растениями рода Tис. Природное соединение: паклитаксел. Противоопухолевое действие связано с влиянием на процесс митоза: стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки за счёт подавления деполимеризации, что приводит к подавлению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек; индуцирует образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звёзд микротрубочек во время митоза. Используется для лечения рака МолочнЖелез, яичников, немелкоклеточного РакЛегких, саркомы Капоши.

Противоопухолевые антибиотики (ПОА)– группа природных соединений и их полусинтетических производных, блокирующих процесс транскрипции ДНК, вызывая точечные мутации в цепи ДНК и (или) ингибируя ферменты, необходимые для процесса репликации ДНК. Механизм действия ПОА: взаимодействие с молекулой ДНК – включение в молекулу ДНК между парами нуклеиновых оснований и прочное нековалентное взаимодействие с ними; ингибирование топоизомеразы II –– фермента, ответственного за поддержание нормальной структуры ДНК во время репликации и транскрипции; образование в процессе метаболизма цитотоксичных свободных радикалов, повреждающих молекулу ДНК.

Доксорубицина гидрохлорид - антроциклиновые антибиотики – группа

противоопухолевых антибиотиков гликозидной природы, содержащих в качестве агликона антрациклинон, а в качестве углеводного компонента – даунозамин. Механизм действия: включение молекулы между парами азотистых оснований; ингибирование топоизомеразы II; нарушение метаболизма железа; образование цитотоксичных свободных радикалов. Доксорубицин –– липофильное соединение накапливается в печени, лимфатических узлах, мышечной ткани, костном мозге, жировой ткани и коже. Выводится с калом. Исп. для лечения злокачественных

новообразований: гемобластозы, опухоли молочной железы, яичников, желчного

пузыря, щитовидной железы, саркомы и др.

Антагонисты гормонов– группа противоопухолевых средств, нарушающих процесс образования гормонов в организме или препятствующих их взаимодействию с соответствующими рецепторами. Исп. Для лечения гормональнозависимых опухолей (молочные, предстателная железы и др).

Флутамид (нестероид стр-ра)и Ципротерона ацетат (стероиды) – антагонисты

андрогенов – соединения, способные конкурентно блокировать рецепторы андрогенов в андрогенчувствительных органах и тормозить проявления биологических эффектов эндогенных андрогенов. Используются для лечения рака предстательной железы (ПЖ). Ципротерона ацетат обладает гестагенным действием (появление и поддержание беременности) в малых дозах. В больших дозах обладает антиандрогенным действием - применяется для лечения рака ПЖ. Флутамид -конкурентно блокирует взаимодействие андрогенов с их клеточными рецепторами; препятствует проявлению биологических эффектов мужских половых гормонов в андрогенчувствительных тканях (например, клетках рака ПЖ). Используется для паллиативного лечения рака ПЖ с метастазами (облегчение состояния чел-ка).

Тамоксифена цитрат – антиэстрогены –– группа ЛС, тормозящая процесс

образования эстрогенов, либо влияющие на процесс их взаимодействия с соответствующими рецепторами. Исп. для лечения рака молочной железы. Структура похожа на агонистов ЭстрогенРецептор нестероидной структуры – производные стильбена (С6Н5-СН=СН-С6Н5). Обладает высокой аффинностью по отношению к ЭР. Предотвращают транслокацию комплекса эстроген - рецептор в ядро клетки мишени, влияют на процесс связывания ЭРК с хроматином.

148. Противоопухолевые средства: антиметаболиты (фторурацил и его пролекарства, метотрексат, флударабина фосфат, меркаптопурин). Лекарственные средства, полученные при модификации структуры меркаптопурина: азатиоприн, аллопуринол. Химическое строение. Связь структуры и действия.

Фторурацил –аналоги пиримидиновых оснований.Противоопухолевое действие обусловлено их превращением в опухолевых клетках в активные ингибиторы ферментов – тимидилатсинтетазы. Активность фторурацила обусловлена его биотрансформацией в тканях в активные формы. Вводят в/в, имеет высокую токсичность.

Пролекарства фторурацила:1. Тегафур –фтористое производное пиримидина, который в организме гидролизуется с образованием фторурацила. Является менее токсичным соединением. 2. Капецитабин– производное фторпиримидина. Применяется перорально. В организме под влиянием тимидинфосфорилазы превращается в 5-фторурацил. Пролекарства перорально!

Метотрексат– является структурным аналогом и антагонистом фолиевой кислоты.

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, тем самым подавляет синтез тимидиновой и инозиновой кислот, необходимых для образования ДНК.

Флударабина фосфат– ингибирует синтез ДНК. Взаимодействует рибонуклеотидредуктазой и ДНК-полимеразой. Применяется в виде флударабина фосфата, представляющий собой водорастворимый предшественник флударабина. Обладает цитотоксическим и иммуносупрессивным действием. Используется для лечения различных видов лейкозов.

Азатиоприн –получен при модификации 6-меркаптопурина (защита меркаптогруппы от гидролиза и окисления). По сравнению с меркаптопурином обладает более выраженным

Иммуносупрессивным действием и менее выраженным цитостатическим. Исп. Для лечения аутоиммунных заболеваний.

Аллопуринол –производное пиразолопиримидина. Ингибитор ксантиноксидазы, предотвращает переход гипоксантина в ксантин и образование из него мочевой кислоты. Гипоурекимическое средство (применяется при подагре).

Фторурацил Флударабин Метотрексат