Нарушения пролиферации, созревания и выживаемости гемопоэтических клеток. Мегалобластическая анемия

Продукция нормальных эритроцитов зависит от пролиферации и созревания эритроидных клеток в костном мозге. Нарушения этих процессов могут быть связаны с наследственными или приобретенными дефектами синтеза ДНК, РНК, гемоглобина и других белков.

Витамин В₁₂ и фолиевая кислота. Принимают участие как кофакторы в разнообразных биохимических реакциях организма. Они играют роль в образовании тимидина и уридина, в синтезе метионина и других реакциях. Существенное влияние этих факторов на синтез ДНК и РНК определяет их значение, как для пролиферации, так и для созревания клеток.

Общие запасы витамина В₁₂ составляют примерно 4 мг, из них 1 мг в печени. Поскольку ежедневные потребности – 1 мкг, то для проявления дефицита В₁₂ требуется от 3 до 10 лет, если полностью прекратится его всасывание.

Запасы фолатов составляют от 5 до 10 мг, из которых 4 – 7 в печени. Так как суточные потребности в фолатах в 100 раз выше, чем в В₁₂, запасы фолатов истощаются быстрее. В настоящее время недостаток фолатов как причина анемий находится на 2 месте после дефицита железа.

Дефицит В₁₂ наиболее отчетливо сказывается на тех клетках, которые интенсивно делятся. Поэтому в клинической картине преобладают нарушения, происходящие из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга. Костный мозг характеризуется повышенной клеточностью с мегалобластической морфологией.

В норме генерация клетки включает в себя 4 стадии:

1) митоз;

2) постмитотический период покоя;

3) период синтеза ДНК;

4) предмитотический период покоя.

Продолжительность этого клеточного цикла составляет 20 – 30 часов на каждую стадию. В период развития клеток эритрона происходит 3 деления, а 10 – 15 % клеток погибает в разные стадии развития (неэффективный эритропоэз). При дефиците В₁₂ клетки содержат нормальное количество РНК, но они не способны синтезировать достаточного количества ДНК для клеточного деления. В результате нехватки ДНК для вступления в стадию митоза костный мозг «переполняется» клетками, ожидающими «своей очереди», что создает видимость повышенного эритропоэза. Во время продолжительной стадии покоя хроматин рассеивается на всем протяжении ядра, придавая ему мегалобластический вид. Такое ядро характеризуется четким выделением парахроматина и нежно-сетчатой структурой основного хроматина.

Мегалобласты больше по величине, чем нормальные клетки. Имеют крупное ядро и широкую цитоплазму. Отличительный признак: при выраженной гемоглобинизации цитоплазмы ядро сохраняет незрелый вид. Ядро исчезает путем фрагментации (кариорексис) часто с образованием почковидных отростков и телец Жолли. В безъядерных мегалоцитах (10 – 12 мкм в диаметре) нередко обнаруживаются остатки ядра (тельца Жолли и кольца Кебота).

Несмотря на эритроидную гиперплазию, продукция эритроцитов уменьшена в 3 раза, что связано с неэффективным эритропоэзом (анемия). Увеличенный катаболизм гема приводит к гипербилирубинемии. Это связано с укороченным периодом жизни мегалоцитов – 40 дней.

Качественные изменения крови касаются появления больших овальных макроцитов (мегалоцитов) и микроцитов-пойкилоцитов, которые образуются, по-видимому, путем фрагментации. Цветовой показатель больше 1 из-за непропорциональности количества гемоглобина и клеток (хотя концентрация гемоглобина в каждом мегалоците обычная).

Дефицит В₁₂ сказывается на гранулоцитах и тромбоцитах – развиваются явления панцитопении.

Возникают нарушения и со стороны эпителия слизистой полости рта (болезненный, гладкий, десквамированный язык), желудка (потеря аппетита, рвота, поносы), влагалища и мочевого пузыря. Цитологические изменения те же, что и в костном мозгу.

Неврологические изменения выражаются в симптомах периферической невропатии (снижение рефлексов, гиперстезия), демиелинизации задних и боковых столбов спинного мозга (повышение рефлексов, симптом Бабинского). Неврологические изменения связаны с блоком превращения метил-малонил-КоА в сукцинил-КоА, что нарушает пути метаболизма пропионовой кислоты и влияет на миелинизацию.

Дефицит фолатов. Главные проявления связаны с нарушением клеточной пролифирации вследствие недостаточного синтеза ДНК и тимидилата. Витамин В₁₂ играет большую роль в метаболизме фолатов. Недостаточные запасы тетрагидрофолиевой кислоты (ФН4), вероятно, составляют основу для мегалобластического гемопоэза.

Дефицит фолатов клинически проявляется так же как дефицит В₁₂, кроме неврологических изменений. Отличительные признаки: уменьшение содержания фолатов в сыворотке, нормальный уровень В₁₂ повышение секреции формимино-глутаминовой кислоты в моче. Это соединение является нормальным катаболитом при деградации до глутаминовой кислоты – процессе, который происходит при участии ФН4.

Причины дефицита В₁₂

1. Недостаток в пищевом рационе. Исключительно редкая причина, т. к. суточная потребность от 1 до 5 мкг удовлетворяется даже при вегетарианском питании. Недостаток обнаруживается через 10 – 20 лет.

2. Отсутствие внутреннего фактора Кастла. Пернициозная анемия (болезнь Аддисона-Бирмера). Термин «злокачественная» имеет сейчас только историческое значение, т.к. заболевание успешно лечится (за несколько дней). В основе лежит недостаточная выработка париетальными железами желудка внутреннего фактора. Как следствие нарушается всасывание В₁₂ в подвздошной кишке.

Врожденная пернициозная анемия – крайне редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Проявляется изолированным отсутствием внутреннего фактора без недостаточности соляной кислоты или пепсина. Пассивно приобретенные запасы В₁₂ исчерпываются к 3 годам.

У взрослых заболевание имеет особенности:

1) отмечена генетическая предрасположенность (страдают этнические группы из Северной и Западной Европы);

2) имеются данные об аутоиммунном генезе: лимфоцитарная инфильтрация слизистой желудка; антитела против париетальных клеток;

3) обнаружены поликлональные антитела (IgA, IgG) против внутреннего фактора Кастла.

Тотальная гастрэктомия вызывает мегалобластическую анемию спустя 5 или 6 лет после операции, хотя наиболее частой формой анемии является пострезекционная железодефицитная анемия.

3. Уменьшение всасывания В₁₂ – наблюдается при резекциях подвздошной кишки, а также ингибировании энзимов всасывания (ПАСК, колхицин), амилоидоз, туберкулез кишечника.

4. Уменьшение наличия В₁₂ в кишечнике.

Наблюдается при анатомических дефектах кишечника (синдром «слепой петли» – вследствие фистул, больших дивертикулов, анастомозов и т.д.).