РОЛЬ АНТИЖИРНЫХ КИСЛОТ

Изучение биологических эффектов облучения также выявило важную роль антижирокислотных агентов. Воздействие указанных веществ на патофизиологию процессов, которые свойственны организму, подвергающемуся лучевой терапии, можно расценить как ответ организма на изменения, индуцированные облучением в таких компонентах, как жирные кислоты.

Этот антагонизм ясно демонстрируется в эксперименте на животных. Назначение препаратов стерина не только уменьшает размер изъязвления при стандартных лучевых поражениях кожи, но и значительно улучшает скорость заживления. Препараты неомыляемой фракции из плаценты человека, говяжьей печени, селезенки или крови, а также из сливочного масла дают подобные благоприятные эффекты. (Рис. 92)

Если стерины назначались через 24 часа, или позже, после введения радия, влияние на размеры развивающейся язвы уменьшаются, уменьшаясь и дальше с увеличением задержки. У некоторых животных, леченых 1 см³ 5% масляного раствора неомыляемой фракции плаценты человека в кунжутном масле в течение семи дней в неделю, заживление нормального рубца полностью завершалось в течение двух недель. У контролей, леченных только масляным носителем, для заживления требовалось в среднем больше четырех недель. Идентичные эффекты достигнуты при назначении 1 см³ 7% раствора бутанола в физрастворе дважды в день, начиная со дня применения радия.

С этой точки зрения малые количества радиации давали, обычно, эффект, отличный от такового при использовании интенсивного облучения. Это можно отнести на счет реактивного вмешательства антижирных кислот. Частью указанного долговременного ответа на умеренные количества облучения являются: очень выраженный рубцеобразующий эффект, продленная реакция фибробластов, усиленное образование соединительной ткани, сосудистый склероз и тромбоз, являющиеся результатом пролиферации эндотелия. Те же эффекты дают антижирокислотные препараты. Все проявления противоположны таковым, полученным при высоких дозах облучения.

С клинической точки зрения, назначение препарата неомыляемой фракции оказывало благотворное лучевое воздействие. Даже при поражениях, персистировавших годы, боль исчезала через несколько дней при столь малой дозировке, как 1 см³ 5% раствора неомыляемой фракции плаценты в масле. В нескольких случаях хронические поражения давностью 3-5 лет заживали всего за несколько месяцев лечения.

л) Противоположную клиническую реакцию на высокую или низкую дозы облучения часто наблюдали при системных изменениях у больных, получающих рентгенотерапию. В то время как высокие дозы приводили к заметному снижению поверхностного натяжения мочи и повышению сульфгидрильного показателя, вместе с иными изменениями, характерными для дисбаланса D, для малых доз облучения отмечались определенные противоположные эффекты, связанные с преобладанием стеринов. Особый интерес представляло отсутствие окисляющего вещества в моче и изменений поверхностного натяжения мочи. Во всех пролеченных случаях первой реакцией на облучение было повышение сульфгидрильного показателя и понижение поверхностного натяжения, соответствующих преобладанию жирных кислот. Например, когда применялись малые или умеренные количества облучения, реакция была очень слабой и быстро исчезала, в то время как более благоприятным было второе изменение, соответствующее преобладанию стеринов с высоким поверхностным натяжением мочи. Интересно отметить в этой связи, что указанный вторичный ответ наблюдался особенно у тех пациентов, на которых облучение также оказывало ограниченное лечебное воздействие. Как мы увидим, дуалистическая интерпретация данных анализов мочи у пациентов, подвергающихся облучению, может использоваться для управления терапией.

Роль надпочечников

м) Изучение системного вторичного антижирокислотного ответа на облучение привело нас к оценке влияния разных антижирокислотных агентов и роли надпочечников. Известно, что гормоны надпочечников оказывают особое воздействие на лимфатическую систему. Они индуцируют сморщивание тимуса, селезенки и лимфоузлов, вместе с лимфопенией. Поскольку, идентичные эффекты свойственны облучению, представляет интерес проблема участия воздействия указанных гормонов надпочечников в рамках реакции на облучение.

Если надпочечники удаляли, то после облучения сморщивание вилочковой железы, селезенки и лимфопения все еще происходило, но в значительно меньшей степени, чем у облученных животных контрольной группы, которым надпочечники не удаляли. Поскольку защита надпочечников во время облучения не влияет на эффект в отношении лимфоцитов и лимфатических органов, роль надпочечников представляется косвенной. Таким образом, гормональная секреция надпочечников оказывается ответом на системные изменения, вызванные облучением. Адреналэктомия позволит избавиться от секреции и, посему, уменьшить степень выраженности лимфопении и инволюции лимфатических органов. Тем не менее, секреция непосредственно не вызывается облучением надпочечников, поскольку защита на нее не влияет. Вероятно, иной фактор воздействует стимулирующим образом на гормональную секрецию надпочечников.

Таким образом, различия в эффектах, наблюдаемых у адреналэктомированных и неадреналэктомированных облученных животных, зависит от реакции надпочечников на системные изменения.

В экспериментах на крысах мы показали, что полиненасыщенные и, особенно, конъюгированные, жирные кислоты индуцируют изменения в количестве лимфоцитов через короткий промежуток времени после их назначения и что за этим следует инволюция вилочковой железы, селезенки и лимфоузлов. Вероятно, это происходит вследствие вмешательства со стороны надпочечников, поскольку оно происходит в значительно меньшей степени в случаях, когда те же количества жирных кислот назначались адреналэктомированным животным. Вероятно, измененные жирные кислоты влияют на надпочечники, и их реакция вызывает лимфопению и инволюцию лимфатических органов. Однако указанное косвенное воздействие посредством надпочечников представляет неполную картину происходящего. Большие дозы этих же жирных кислот непосредственно индуцируют лимфопению некоторой степени и инволюцию лимфатических органов, поскольку указанные изменения также происходят, когда эти жирные кислоты назначаются в больших дозах адреналэктомированным животным.

н) Из всего вышеописанного исследования следует, что два механизма, посредством которых облучение действует на организм, вызывают изменения в липидах. При одном из них воздействие осуществляется непосредственно через жирные кислоты; при другом, в качестве реакции на указанные жирные кислоты, вмешиваются антижирокислотные агенты. Роль надпочечников оказывается еще более интересной, если учесть происхождение жирных кислот, образованных в результате облучения. Как мы показали выше, едва ли наиболее специфическим результатом облучения смесей жирных кислот является образование конъюгированных триенов. Также было установлено, что кортикоиды специфически противодействуют конъюгированным жирным кислотам. Указанная корреляция, вероятно, представляет связь между облучением, конъюгированными жирными кислотами и реакцией надпочечников. (Глава. 6, Заметка 17)

Непосредственное действие облучения

o) Несмотря на важность жирных кислот и антижирных кислот, они представляют лишь часть того механизма, благодаря которому оказывает свое воздействие облучение. Уместно учитывать прямое и косвенное влияние облучения и на другие составляющие. Влияние, оказываемое на эти составляющие, может в большой степени быть связано с разнообразными изменениями. Существует, например, количественная связь между индукцией мутаций и прямым воздействием обучения на протеины. Изменения в жирных кислотах также являются результатом подобного непосредственного воздействия. Интерес представляет выяснение вопроса, в какой мере и какие патологические изменения, являющиеся следствием облучения, представляют результат прямого воздействия на липиды, по сравнению с влиянием на другие составляющие.

На разных уровнях организации могут исследоваться три вида биологической опосредованной активности облучения - действующих через иные составляющие, через измененные жирные кислоты, а также через антижирнае кислоты.

Здесь мы приведем часть результатов подобных исследований.

Ниже клеточного уровня влияние липидов, вероятно, уменьшается, преобладают непосредственные эффекты облучения в отношении других составляющих. На уровне нуклеопротеинов и ниже, вероятно, происходит лишь воздействие, упомянутое последним. При этом индуцированные изменения совершенно определенно затрагивают гистоны и щелочные аминокислоты. Учитывая тесную математическую связь между количеством облучения и мутациями, можно полагать, что даже на уровне генов, среди эффектов облучения следует рассматривать лишь таковые, направленные на другие составляющие.

Для того чтобы различить прямые эффекты в отношении жирных кислот и опосредованные ними, мы проводили облучение среды с tetrahymena, в которую были введены антижирные кислоты или суспензированные клетки (например, из асцитных опухолей). В присутствии антижирных кислот предотвращаются вакуолизация и даже изменения в ядрах, наблюдающиеся у облученных животных контрольной группы. Тот факт, согласно которому, эти изменения, характеризующие радиомиметические эффекты, уменьшались под влиянием антижирных кислот, указывает на роль изменений в жирных кислотах в патогенезе указанных эффектов. Среди других протестированных агентов, наиболее эффективными в предотвращении радиомиметических эффектов оказались неомыляемые фракции органов и, особенно, плаценты. Высшие спирты, или глицерин, также демонстрировали подобное влияние, но в меньшей степени. У сложных организмов различия влияния облучения на жирные кислоты и другие составляющие на более высоких уровнях увеличиваются. На системном уровне указанный эффект ограничен, почти исключительно, жирными кислотами.

Введение в среду полиненасыщенных жирных кислот очень увеличивало токсические эффекты облучения, если сравнить с животными контрольной группы, подвергшихся или только облучению, или одному воздействию жирных кислот. Тем не менее, частота мутаций не менялась.

Окончательный эффект облучения на разных уровнях зависит от связи между тремя факторами: измененными жирными кислотами, другими измененными составляющими и влиянием надпочечников. Воздействие надпочечников возрастает на более высоких уровнях организации. На низших уровнях прямое влияние измененных липидов становится более значимым, чем воздействие надпочечников, поскольку последние обладают меньшей способностью действовать на указанных уровнях. На клеточном уровне влияние липидов все еще преобладает. На тканевом уровне непосредственное влияние липидов все еще очень заметно, в то время как реакция надпочечников ограничена соединительной тканью. Хотя влияние на лимфатические элементы (как части адреналового ответа) на органном уровне остается важным, на системном уровне стероидный ответ становится более важным.

о) С другой стороны, оказалось возможным, варьировать количественной выраженностью эффекта липидов путем изменения природы облучения. Применение более проникающих лучей разных частиц должно подвергнуться изучению в плане связи между влиянием на жирные кислоты и на иные составляющие. Можно отметить, что, при соответствующих дозах, менее проникающее облучение оказывало большее воздействие на жирные кислоты, чем менее проникающее. Указанный факт объясняет уменьшение лучевых ожогов, непосредственно связанное с вмешательством жирных кислот. Идентично, при системной методике, такой как телерадиотерапия, воздействие на иные составляющие уменьшено, по сравнению с непосредственным влиянием, оказываемым на жирные кислоты.

Вероятно, что типы облучения с использованием нейтронов будут индуцировать непосредственное влияние на иные составляющие без соответствующего увеличения воздействия на системные жирные кислоты. Воздействие на кожу, которое при указанных типах облучения минимально, будет означать и небольшое участие жирных кислот.

Неодинаковая активность липидов на разных уровнях может быть использована для варьирования получаемых эффектов облучения. Если эффекты в отношении самых низких уровней иерархической организации, таких как гистоны и основные аминокислоты, желательны, хорошим инструментом может служить облучение, из-за малых количеств липидов, присутствующих на указанных уровнях. Если влияние может быть ограничено этим воздействием, облучение может считаться идеальным для обеспечения подобных лечебных эффектов. К сожалению, это невозможно осуществить, даже при использовании очень проникающего облучения. Поэтому, воздействие облучения на липиды все еще представляет один из главных факторов, которые должны учитываться. Когда рассчитывают на лечебные эффекты облучения.

Таким образом, облучение не может рассматриваться в качестве идеального средства для воздействия на субхромосомном уровне, не смотря на известный факт его возможного глубокого влияния, посредством действия на протеины, на уровни ниже указанного. Серьезное препятствие на пути его использования представляет присущая ему способность вызывать конъюгацию жирных кислот. Учитывая указанные выше соображения, воздействие облучения на липиды может рассматриваться как нежелательный эпифеномен, если не ставить целью лечения достижение местного эффекта на более низких уровнях. Часто изменения, требующие прерывания курса лучевой терапии, оказываются обусловленными нарушением местного или системного метаболизма, вызванного измененными жирными кислотами.

Следует, однако, признать, что появление измененных жирных кислот имеет некоторые преимущества, даже над эффектами протеинов, поскольку косвенно они способствуют большей чувствительности к облучению местных тканей. Ранее мы отмечали, что измененные жирные кислоты вызывают изменения в тканевом и клеточном метаболизме, что ведет к местному ацидозу. Это местное изменение pH может оказывать благотворное воздействие, действуя на амфотерные протеины и увеличивая число положительно заряженных членов, которые справедливо считают единственными, чувствительными к облучению. Таким образом, косвенно, вмешательство измененных жирных кислот повышает чувствительность тканей к облучению.

Прежде чем последовать дальше, мы бы хотели обратиться к дисбалансу D, для которого изучение шока и облучения имело существенное значение. Можно провести различие между двумя фазами дисбаланса D - одной, в которой большей частью был фиксирован кислород и второй, в которой содержался хлор. Первая фаза, "кислородная", отличается появлением перекисей в моче и клинически не вызывает значительных побочных эффектов. Другая фаза, "хлоридная", со связыванием этого иона приводит к серьезным симптомам, наблюдаемым, например, при шоке. По указанной причине, при облучении, исчезновение перекисей в моче с персистированием дисбаланса D, что наблюдается при других моделях, будет означать переход от первой фазы ко второй, которая соответствует появлению серьезного заболевания. (Смотрите также Заметку 4, Глава 10)

Радиотерапия

Выше изложенные соображения оказались важны в лучевой терапии опухолей. Тканевые и системные изменения, связанные с вмешательством жирных кислот, особенно когда указанные изменения являются достаточно интенсивными, действуют на опухоли сами по себе. Тем не менее, когда они ненормально интенсивны, они могут представлять серьезное препятствие продолжению облучения. Проявления, производные от патологического воздействия измененных жирных кислот, в случае если они интенсивны, могут предотвратить применение больших доз облучения, которые, тем не менее, будут нужны для воздействия на опухоль путем непосредственного влияния на низшие уровни биологической организации, гистоны, нуклеопротеины и, даже, гены. Появление измененных жирных кислот, которые представляют важный фактор в биологическом эффекте облучения, могут рассматриваться в качестве благоприятного влияния, когда мы стремимся вызвать системные изменения, воздействовать на боль и метаболизм, особенно на высших уровнях. В то же время они также могут представлять главное препятствие для более эффективного применения того же лечебного средства, когда хотят получить эффект на низших уровнях.

Что касается эффектов, полученных благодаря влиянию, оказываемому жирными кислотами, они могут быть уменьшены путем изменения антагонистической связи между измененными липидами и механизмом защиты надпочечников. При малых количествах облучения, разделенных долгими интервалами, влияние надпочечников, пока они функционируют нормально, может преобладать над таковым жирных кислот. При применении более высоких доз облучения, судьба облученного индивидуума зависит от того, какой их антагонистических факторов преобладает. При высоких дозах, или при относительной недостаточности надпочечников, непосредственное воздействие измененных жирных кислот может стать превалирующим. В указанном случае, более выраженным будет дисбаланс типа D. Именно при этом типе дисбаланса субъекты умирают от слишком интенсивного облучения. Указанные факторы могут оказаться весьма значимыми при воздействии в противовес случайному облучению, а также в качестве средства управления лечебным применением облучения.

Из-за вмешательства измененных жирных кислот, системное облучение не представляется лучшей методикой, если не желателен общий системный эффект. Если же указанный эффект желателен, он может быть получен не радиационным методом, а иным. Более того, как мы отмечали выше, конъюгирующий эффект облучения в отношении жирных кислот почти полностью ограничивается продукцией триенов и диенов. Биологические эффекты подобных конъюгированных жирных кислот более явны на тканевом уровне и выше его. Энергетическая ценность конъюгированных триенов и диенов кажется слишком ничтожной, чтобы позволить им интенсивно действовать на уровнях ниже клеточного или ядерного.

Для того чтобы добиться явного эффекта жирных кислот, важно достичь адекватного применения облучения. Поскольку чрезмерное системное действие измененных жирных кислот может даже индуцировать летальные эффекты, облучение не представляет метод выбора, обеспечивающий влияние, опосредованное жирными кислотами. Облучение, тем не менее, более совместимо даже с желательным локальным эффектом, благодаря ограничению поля, в котором индуцируются изменения жирных кислот. В этом случае, жирные кислоты могут оказывать влияние с меньшим системным эффектом. Это связано с обезболивающим действием облучения, что может быть обусловлено эффектом, оказываемым местными жирными кислотами. Даже здесь, однако, появление щелочной модели боли может привести к нежелательным изменениям. В этом случае облучение будет увеличивать интенсивность боли. Это обстоятельство сокращает показания к применению облучения, даже на тканевом уровне.

Биологически направляемое лучевое лечение

Знание важной роли, которую играют измененные жирные кислоты и антижирные кислоты в биологических эффектах облучения составляет биологическое управление лучевой терапией. Анализы мочи, отражающие разные системные изменения, могут служить ценным указателем проявлений и процессов, протекающих у субъектов, подвергающихся лучевой терапии. Персистенция, связанного с моделью, преобладания жирных кислот указывает на то, что пациент перешел в состояние дисбаланса, который может только усугубляться под влиянием дальнейшего облучения, а при достаточной интенсивности воздействия может привести к летальному исходу, вследствие введения пациента в состояние тяжелого шока. И наоборот, модель, соответствующая преобладанию стеринов, может расцениваться как признак преобладающего реактивного ответа, который будет означать, что увеличивающиеся дозы облучения могут применяться без опасений. С практической точки зрения, информация, предоставляемая поверхностным натяжением мочи, оказывается весьма ценной. Этот анализ может сказать, когда и в какой дозировке должна проводиться лучевая терапия. Низкое поверхностное натяжение мочи служит противопоказанием к проведению лучевой терапии, тогда как высокие ее величины указывает на то, что дозу облучения следует увеличить.

Назначение липидов или липидоподобных веществ будет представлять метод предотвращения нежелательных осложнений и способствования более эффективному использованию облучения. Если реакция надпочечников оказывается слишком сильной, для противодействия можно добавить липоиды с отрицательным характером, что, в конечном итоге, усилит желательный эффект облучения. Субъекты, получающие жирокислотные или серные препараты, вместе с облучением, демонстрировали интенсивные местные эффекты при очень малых дозах облучения. У этих пациентов эпидермит и мукозит отмечены даже при столь низких дозах, как 600 р. Эффект идентичной интенсивности может наблюдаться и при опухолях. Применение липоидов показано в тех случаях, когда наблюдается интенсивный эффект жирных кислот, например, при лимфатических опухолях. С другой стороны, если эффект жирных кислот превышает приемлемый и представляет преграду на пути достижения желаемого эффекта в отношении протеинов, тогда следует добавить гормоны надпочечников или другие антижирные кислоты. Уменьшая эффект измененных жирных кислот, можно получить более интенсивное воздействие на протеины и, в это же время, избежать, в иных условиях неустранимых, побочных влияний. Выбор антижирокислотного агента должен обусловливаться уровнем, на котором эффекты измененных жирных кислот будут ощутимы. В то время как кортикоиды действуют преимущественно на органном и системном уровнях, стерины и иные положительные липоиды - на более низких уровнях. Бутанол и идентичные агенты эффективны в отношении местных изменений, таких как боль.

Управление лучевой терапией, как пример улучшения лечебного подхода, благодаря новым взглядам на проблему, будет обсуждаться позже.

ГЛАВА 11 ПРОБЛЕМЫ РАКА

Концепции, которые мы обсуждаем, освещают с новых сторон многие вопросы патологических состояний, и рака в частности. Взять, хотя бы, проблему рака как такового. Что это такое? Классическое определение предусматривает выявление в организме клеток, имеющих раковый характер. Раковое состояние диагностируется и тогда, когда обнаружены лишь клетки cancer in situ, или, с другой стороны, пациент умирает, и нет органа или функции, которая не была бы скомпрометирована. Поскольку так давно концепция рака связана с концепцией злокачественности, выглядит неубедительной точка зрения, согласно которой, клинически здоровый индивидуум может быть признан раковым пациентом только потому, что у него нашли клетки, обладающие раковыми ядерными характеристиками, хотя у многих из них в дальнейшем никогда не разовьется эта болезнь. Поэтому, вполне естественно будет разделить эти две концепции, наличие раковых объектов и действительный злокачественный процесс.

Истинное положение вещей становится ясным, если принять во внимание участие иерархических уровней организма при разных проявлениях рака. Наличие ракового состояния не обязательно означает присутствие злокачественного процесса, когда оно заключается исключительно в обнаружении объекта, которому свойственен раковый характер. Должны учитываться и иные признаки. При иерархическом развитии рака, злокачественный процесс начинает проявляться, когда начинает участвовать клеточный уровень, индуцируя инвазивный рак. Учитывая, что злокачественный процесс относится лишь к некоторым фазам рака, последний объединяет в себе многие изменения, начиная с тех, что касаются самых низших иерархических объектов и заканчивая терминальным летальным состоянием.

Множественность фаз рака, широко варьирующих по времени, а также другие факторы, определяющие переход от одной фазы к следующей, предполагают уяснение целого ряда неотложных вопросов.

С точки зрения множественности фаз рака, нельзя обсуждать патогенез указанного состояния в общем, а лишь в рамках его разных фаз.

Даже основываясь на постулате, согласно которому существует некоторое специфическое оригинальное раковое изменение, последнее не может вызвать развитие болезни как таковой и определять переход через его последовательные фазы. Должны учитываться разные патогенетические факторы, от которых зависит переход от одной фазы к другой. Развитие ракового состояния должно быть связано с указанными разнообразными факторами, некоторые из которых, вероятно, являются более значимыми, чем исходное специфическое изменение. Переход рака от неинвазивной фазе к инвазивной, или от изменений тканевых к системным, достоверно более существенно, чем на появление на низком уровне ракового объекта. Появление на низком уровне изначального изменения имеет очень небольшое значение, поскольку оно широко встречается, а также и потому, что оно точно связано со злокачественным процессом. С этой точки зрения нельзя определять рак как единственное специфическое изменение в клетке, ядре, хромосоме, гене или ином биологическом объекте.

Канцерогенез должен рассматриваться совершенно в новом аспекте – с учетом множества участвующих факторов и их относительной ценности. Фазы, расположенные вслед за инвазивным раком, следует рассматривать в качестве клинически представленной злокачественной болезни, конечного результата ряда раковых изменений, развивающихся на последовательных уровнях с участием не одного, а многих, влияющих факторов.

Диагностические тесты

Наш взгляд на проблему диагностики рака позволяет осветить ее с новой стороны. Распознавание ракового процесса как такового, хотя и важно, мало, что дает для клиники. Наличие «клеток с раковыми характеристиками» в простате мужчин в возрасте 40 лет и старше, а также в щитовидной железе, легком и желудке больше части популяции, формирует общее ощущение отчаяния только потому, что подобные находки встречаются повсеместно. Хотя это означает «рак», все равно данные находки не указывают на наличие злокачественного новообразования. Совершенно понятно, что диагноз рака не может считаться полным без одновременного его квалифицирования, согласно фазе процесса. Невозможно говорить о раке, не имея в виду определенный практический смысл, характеризующий объективные признаки – неинвазивный, инвазивный, тканевой, органный или системный.

Поиск теста, верифицирующего диагноз рака, будет бессодержательным, пока мы не условимся о той информации, которую ищем. Тест, биохимический или иммунологический, указывающий на существование специфического нарушения, даже в прединвазивной или более ранней стадии, хотя и представляет интерес, не будет иметь большого значения, поскольку указанное нарушение присутствует у многих субъектов, не выходя за пределы неинвазивной фазы. Этот тест не будет указывать на существование злокачественного процесса в пугающе клиническом смысле.

С другой стороны, процессы, возникающие дополнительно при неинвазивной форме рака и превращающие ее в инвазивную, тканевую, органную или системную фазу, не отличаются специфичностью. Такие же изменения роста, или появление преобладания липидов, представляющие дополнительные факторы, наблюдаются и при другой патологии. Применяя их с диагностической целью, мы не будем распознавать раковое состояние, а лишь неспецифические факторы влияния. Поскольку указанные факторы ответственны за эти изменения, злокачественное новообразование появляется лишь тогда, когда, и потому, факторы воздействуют на уже измененные объекты, то есть раковые объекты. Это объясняет неспецифичность многих из предложенных тестов, а также путающие положительные результаты, полученные при таких состояниях, как беременность, при которой один из указанных дополнительных факторов (процессы активного роста) всегда присутствует.

Анализ на рак, чтобы обладать клинической ценностью, должен указывать на два момента: на специфическое раннее изменение, имеющее широкую распространенность, но представляющее существенное состояние для потенциального развития злокачественного процесса; а также на сопутствующее наличие и действие неспецифических факторов, которые могут вызвать действительное развитие злокачественного новообразования. Подобный тип диагностического теста, несомненно, будет следовать из дальнейшего систематического изучения биохимических изменений, вызванных одновременным действием двух групп факторов.

Иммунологические исследования представляют ценный подход в диагностике. Разные фазы рака также можно интерпретировать, в окончательном диагнозе, относительно, по большей части, участия защитного механизма на разных стадиях разных уровней. Мы наблюдали, что иммунологический аспект рака не может быть понят без принятия относительной независимости уровней на разных стадиях защиты. Указанный взгляд объясняет некоторые появляющиеся факты, кажущиеся парадоксальными.

Раковые клетки часто обнаруживаются циркулирующими в крови, хотя это не означает наличие генерализованного рака. Поскольку организм защищает себя успешно от раковых клеток на системном уровне, рак все еще способен прогрессировать на низшем уровне тканей. Утрата на указанном низком уровне эффективной защиты, главным образом первичной или аллергической, которая все еще персистирует на системном уровне, объясняет, почему раковые клетки инвазируют ткани. Тест, указывающий на наличие, или отсутствие, иммунологической реакции будет обладать ценностью только в связи с иерархическими уровнями. Он должен прояснять происходящее на специфическом уровне. Происхождение иммунологической реакции при раке также отличается от реакции при других состояниях. Естественная способность к защите на разных уровнях утрачивается, как только соответствующий уровень начинает быть вовлеченным в болезнь. Это является отличием от иммунологических процессов при других состояниях, при которых у нормального индивидуума имеется недостаточно специфических иммунных тел. Иммунологический тест на рак должен скорее выявлять утрату ранее существовавшего механизма защиты, а не появление иммунологического ответа. Подобная утрата может быть установлена разными способами. При одном из них, исследуют ответ на раковый антиген, и его недостаток укажет на существование ракового состояния на этом уровне.

В исследовании, которое продолжается и сейчас, мы использовали обработанные ткани опухоли человека в качестве антигена и попытались установить, может ли быть вызвана с его помощью аллергическая реакция, при двух способах назначения – аллергизующем и пусковом. Две внутрикожные инъекции выполняют в том же самом с перерывом в 12 дней. Они вызывали аллергическую реакцию у нормальных индивидуумов, однако не оказывали эффекта на активный злокачественный рост. В случае, когда эффект отрицателен, пятнадцатью днями позже проводят третью инъекцию. Идентичный тест применяют для конъюнктивы в качестве аллергизующих или пусковых инстилляций на конъюнктиву того же антигена. Отсутствие аллергической реакции обозначает положительный результат, а наличие таковой – норму.

Другой изученный нами тест основан на том же недостатке эффективного защитного механизма на тканевом уровне. Подобный дефект защиты позволит раковому антигену существовать в организме, в котором нет достаточно эффективной защиты от него. Наличие подобного антигена в тканях выявляется индуцированием аллергической реакции путем назначения специфических коагулянтных антител. Сыворотка морских свинок, в которую путем инъекции ввели обработанные клетки опухоли человека, содержащая много преципитина, применяется в виде внутрикожных инъекций или глазных инстилляций. Немедленная реакция означает положительный результат. В качестве контроля мы использовали сыворотку нормальных морских свинок. Указанные исследования до сих пор не завершены, и диагностическая ценность этих тестов будет освещена в последующих публикациях.

Циркулирующие раковые клетки и хирургия

Указанные иммунологические соображения оказались важными в связи с решением проблемы использования хирургии при раке. Существование мощного потока раковых клеток в системе общего кровообращения, большей частью вызванного присущими оперативному методу манипуляциями, ставит под большое сомнение значение тех предосторожностей, которые используются в этих случаях хирургами для предупреждения местного распространения раковых клеток благодаря самому хирургическому вмешательству. Парадоксален, тем не менее, факт получения, вследствие соблюдения хирургами указанных предосторожностей, хороших клинических результатов. Подобную ситуацию можно совершенно прояснить, проведя анализ участвующего при этом защитного механизма. В инвазивной фазе системный защитный механизм все еще способен адекватно разрушать раковые клетки, попадающие в кровь.

Этого не происходит на уровне интерстициальных образований, то есть на тканевом уровне, на котором отсутствует указанный механизм защиты. Опасность хирургического лечения заключается не столько в диссеминации раковых клеток в крови, которая может с этим явлением бороться, а распространении их на тканевом уровне, уже лишенном механизма защиты. На указанном уровне раковая клетка имеет все шансы не только задержаться, но и дать начало росту.

Независимость защитного механизма на разных уровнях также должна приниматься во внимание при объяснении различий в событиях, следующих вслед за появлением спонтанной опухоли и тех, которые возникают после пересадки опухолей в эксперименте.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ

Проблема канцерогенеза представляется в новом свете при учете представленной выше концепции. Классической экспериментальная индукция признается лишь тогда, когда в результате образуется инвазивная форма опухоли, то есть, когда наблюдается инвазия измененными клетками окружающих тканей. Считается, что указанное явление происходит вследствие фундаментального специфического изменения, трансформирующего нормальные клетки в раковые. Собственно указанная болезнь происходит из связи этих измененных клеток с организмом. (290, 291, 303) К указанным выше простым постулатам ракового превращения мы предлагаем еще один.

По нашему мнению, рак представляет собой иерархически организованное состояние. Его инвазивная форма представляет собой лишь одну из фаз в длинном ряду изменений, которые преобразуют иерархические объекты в раковые. Таким образом, канцерогенез представляет собой не просто изменение нормальной клетки в раковую, но также постепенное иерархическое развитие. Клетку признают раковой, если она обладает раковым ядром. Последнее может считаться раковым, если, соответственно, оно сформировано из раковых хромосом. Последние, в свою очередь, признаются раковыми, если их образуют раковые гены. Следуя этой логике, можно дойти до нуклеопротеинов, даже до гистонов и щелочных аминокислот, чтобы обнаружить первые, специфичные для рака, изменения на указанных низших ступенях организации биологического царства. Другими словами, клетка становится раковой только тогда, когда, составляющие ее объекты низких уровней, претерпевают специфические изменения. Таким образом, случай успешной индукции экспериментального рака в инвазивной фазе означает также универсальное поражение всего ряда иерархически низших объектов, включая клетки, что и придает опухоли инывазивный характер. Канцерогенез, рассматриваемый в данном аспекте, не должен восприниматься в качестве простого процесса, затрагивающего клетки, а как завершение организованных процессов.

Это становится еще более интересным, если учесть, что изменени