Активатор плазминогена тканевого типа

Активатор плазминогена тканевого типа (t-PA) является сериновой протеазой. Он высо­коспецифичен; его единственным доказанным субстратом является плазминоген. Видимо, t-PA -основной физиологический активатор фибрино­лиза в просвете сосуда. Основным местом син­теза t-PA является эндотелий. Помимо эндоте­лия, t-PA синтезируется во многих других клет­ках: моноцитах, мегакариоцитах, мезотелиаль-ных клетках, мышечных клетках сосудов, фиб-робластах сердца и др. Большая часть плазмен­ного t-PA связана с его основным ингибитором PAI-1. Как связанный, так и свободный актива­тор быстро удаляются из тока крови клетками печени.

Помимо активации фибринолиза, t-PA уча­ствует в противовоспалительных реакциях, сти­муляции пролиферации эндотелия. Есть данные, что t-PA может активировать ф.VII.

Функция t-PA связана с наличием ряда рецеп­торов. Рецепторы t-PA делятся на 2 большие груп­пы - активирующие и удаляющие.

Активирующие t-PA-рецепторы располага­ются на клеточных поверхностях и усиливают ак­тивацию плазминогена t-PA. Наиболее изучен­ным активирующим t-PA-рецептором является аннексин II.Избыточная экспрессия аннексина II у пациентов с промиелоцитарным лейкозом ве­дет к гиперфибринолизу с геморрагическими про­явлениями.

Система фибринолиза

В группе рецепторов, способствующих эли­минации t-PA, изучены маннозный рецептор и ре­цептор LRP/α₂-макроглобулина.Первый располо-

Урокиназный активатор плазминогена (уро-киназа, u-РА) найден в больших количествах в моче человека. Предшественником u-РА являет­ся белок проурокиназа, или scu-PA. Проуроки-наза синтезируется в различных клетках. Особен­но активно scu-PA синтезируется эпителиальны­ми клетками почечных протоков, а также обкла-дочными клетками практически всех протоков, включая протоки потовых, слезных и других же­лез. В протоках урокиназа необходима для дег­радации белковых компонентов секретов. Основ­ную работу урокиназа выполняет в тканях, спо­собствуя деградации внеклеточного матрикса, что облегчает процессы миграции клеток. Роль урокиназы значительна во многих физиологичес-

жен на мембране эндотелиоцитов печени и куп-феровских клеток, второй работает на мембране гепатоцитов.

ких и патологических процессах - заживлении ран, воспалении, эмбриогенезе, метастазирова-нии опухолевых клеток.

Известен еще ряд функций урокиназы поми­мо активации плазминогена. Наиболее важные из них - активация ростовых факторов, модуляция миграции и инвазии клеток, оказание митоген-ного эффекта на клетки меланомы.

Рецептор урокиназы (u-PAR)обнаружен на моноцитах. Он способствует активации плазми­ногена урокиназой, что необходимо для участия моноцитов в деградации фибринового тромба. Такой же рецептор найден на тромбоцитах. Опи­саны 2 рецептора, элиминирующие урокиназу и комплекс урокиназа-серпин из кровотока.

Другие активаторы плазминогена

Помимо указанных выше основных физиологи­ческих активаторов плазминогена, описаны другие физиологические и нефизиологические активаторы.

Есть данные, что ф.ХIIа может напрямую активировать плазминоген. Скорость активации плазминогена ф.ХIIав сравнении с эквимоляр-ным количеством t-PA в 10 раз ниже, однако его

молярная концентрация в циркулирующей кро­ви в 5000 раз выше. Таким образом, роль прямой активации плазминогена ф.ХIIа может быть дос­таточно высока. Другими известными активато­рами плазминогена являются стрептокиназа, ста-филокиназа, активатор плазминогена, выделен­ный из слюны летучих мышей-вампиров.

Механизм активации фибринолиза

В фибринолизе, так же как в системе коагуля­ции, имеется 2 пути: внешний и внутренний путь активации плазминогена (рис. 57). Внешний путь

активации плазминогена обеспечивается в основ­ном тканевым активатором, внутренний путь -урокиназой.

Рис. 57. Основные звенья фибринолиза.Образование основного фермента фибринолиза плазмина происходит под влиянием факторов внутреннего или внешнего пути ак­тивации фибринолиза, Внутренний путь начинается с акти­вации проурокиназы. Внешний путь определяется влияни­ем тканевого активатора плазминогена (t-PA). Накопление свободного плазмина в системном кровотоке предотвра­щается группой острофазных белков, КК - калликреин, ВМК - высокомолекулярный кининоген, u-РА - урокиназа, Cl-Ing - ингибитор 1-го компонента комплемента, PAI-1 -ингибитор тканевого активатора плазминогена типа 1, ПДФ -продукты деградации фибрина

Система фибринолиза