Регуляция метаболических путей

Большинство метаболических путей регулируется на уровне скорость-лимитирующих ферментов через различные механизмы, связанные с изменениями конформации фермента, действующими на каталитический участок. Эти регуляторные механизмы включают: 1)аллостерическую активацию, либо ингибирование; 2) ковалентную модификацию; 3) белок-белковые взаимодействия между регуляторными и каталитическими субъединицами или между двумя белками; 4) протеолитическое расщепление.

Эти типы регуляции могут быстро осуществлять переход фермента от неактивной к полностью активной конформации. В этой лекции мы остановимся на регуляции метаболических путей с помощью аллостерического механизма. Остальные из вышеперечисленных типов регуляции рассматриваются в лекции 4.3.

Регуляторные механизмы для скорость-лимитирующего фермента пути всегда отражают функцию метаболического пути в соответствующей ткани. Регуляция по типу обратной связи (feedback regulation) – конечный продукт пути прямо или опосредованно контролирует скорость своего собственного синтеза. Примером метаболического пути, в котором конечный продукт – пиримидиновый нуклеотид (СТР) регулирует свое собственное образование, является биосинтез пиримидинов, а аспартаткарбамоилтрансфераза является регуляторным ферментом этого пути.

Опережающая регуляция (feedforward regulation) – контроль скорости пути субстратом. Примером ее является процесс гликолиза, к котором фруктозо-1,6-дифосфат, образующийся в ходе ФФК реакции, является аллостерическим активатором пируваткиназа, способствуя более интенсивному превращению пирувата.

Регуляция по типу обратной связи характерна для анаболических процессов, тогда как опережающая регуляция характерна для катаболических процессов.

Метаболические пути также регулируются через компартментализацию ферментов.

Изоферменты

Изоферменты, катализирующие одну и ту же реакцию, но выделенные из разных видов растений и животных, различаются между собой, если их рассматривать как белки. В номенклатуре же они имеют общее название и один кодовый номер. Различные формы определенного фермента нередко встречаются и у одного биологического вида; для наименования группы ферментов, катализирующих одну и ту же реакцию и находящихся в организмах одного вида, рекомендуется термин "множественные формы" фермента тлт вторичные изоферменты. Для тех множественных форм, которые имеют генетически обусловленные различия в первичной структуре белка согласно рекомендациям Комиссии по биохимической номенклатуре используют термин "изоферменты".

Примером фермента, представленного в тканях животных несколькими изоферментами (изоформами), является лактатдегидрогеназа (ЛДГ). Этот фермент (молек. масса 140 кДа) является тетрамером, образованным субъединицами с молек. массой по 35 кДа. В его состав входят субъединицы двух типов, которые обозначаются буквами М (muscle) и Н (heart). Они отличаются по первичной структуре.

Два типа субъединиц образуют 5 комбинаций: М₄, М₃Н, М₂Н₂, МН₃ и Н₄. М₄ и М₃Н субъединицы найдены в тканях, где источником энергии преимущественно является гликолиз (эмбриональные ткани, белые волокна скелетных мышц). Изоферменты МН₃ и Н₄ содержатся в тканях, для которых характерен аэробный метаболизм. М₄ и М₃Н обладают сильным сродством к пирувату, а МН₃ и Н₄ - слабым. Это свидетельствует о важной роли изоэнзимов ЛДГ в регуляции энергетических реакций в процессе дифференцировки тканей. При гликолизе идет активный процесс реокисления NADH пируватом с образованием лактата. В аэробных условиях NADH легче окисляется в митохондриях.

Предполагают, что изозимы играют определенную роль в регуляции метаболических процессов в клетке, обеспечивая приспособление организма к изменениям окружающей среды, а также обусловливают специфичность метаболизма отдельных тканей.

ЛЕКЦИЯ 4.3